血清胆红素、Cys-C、血脂在糖尿病足诊断中的临床意义

陈洪才 马静 王莉

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是一种内分泌疾病，多由胰岛素分泌不足或利用度欠佳所致，使得体内血糖难以稳定控制，从而出现异常升高，且高血糖状态下存在一定毒性，会损伤体内微血管、神经及大血管等组织，久之可危害眼睛、心脏、肾脏等多种重要器官，降低患者生存质量[1-2]。糖尿病足为T2DM最常见的并发症之一，在高血糖影响下，患者踝关节远端的足部血管及神经可发生病变，使得足部供血不足，从而诱发足部疼痛、麻木、皮温下降等多种症状，严重者还可伴有溃烂、坏死等，甚至需要截肢，影响患者日常活动能力[3-4]。考虑糖尿病足对生活影响之大，临床将其防治作为T2DM患者疾病管理的重点，以减少截肢的发生，改善患者生活质量。血清胆红素为人胆汁内的主要色素，其水平变化不仅能够反映肝功能，正常生理状态下还具有抗氧化等多种作用，可作为一种保护因子[5]。胱抑素C（cystatin c，Cys-C）是体内胱氨酸代谢的产物，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其主要经肾小球滤过，不受饮食、年龄等多种因素影响，其水平异常则提示肾功能受损[6]。血脂指标可准确反映机体脂代谢状态，在糖代谢持续紊乱状态下，也可引起血脂代谢异常。该类指标在糖尿病足发生后也可出现异常变化，但关于该类指标在预测糖尿病足发展中的价值尚不明确。鉴于此，本研究分析T2DM患者血清胆红素、Cys-C、血脂指标在糖尿病足发生的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月—2022年6月临沂市精神卫生中心收治的50例糖尿病足患者作为观察组，另选同期收治的50例T2DM患者作为对照组，同期50例健康体检者作为健康组。（1）观察组：男性27例，女性23例；年龄48～75岁，平均（58.63±4.18）岁；身体质量指数20～28 kg/m2，平均（24.65±1.59）kg/m2；吸烟史：20例吸烟，30例未吸烟；饮酒史：17例饮酒，33例未饮酒。（2）对照组：男性25例，女性25例；年龄46～74岁，平均（58.59±4.15）岁；身体质量指数20～28 kg/m2，平均（24.62±1.57）kg/m2；吸烟史：21例吸烟，29例未吸烟；饮酒史：16例饮酒，34例未饮酒。（3）健康组：男性26例，女性24例；年龄45～77岁，平均（58.68±4.22）岁；身体质量指数19～28 kg/m2，平均（24.57±1.53）kg/m2；吸烟史：22例吸烟，28例未吸烟；饮酒史：19例饮酒，31例未饮酒。三组年龄、性别等基础资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：糖尿病足符合《中国糖尿病足防治指南（2019版）（Ⅰ）》[7]中诊断；T2DM[8]为空腹血糖（asting plasma glucose，FPG）＞7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2 hPG）＞11.1 mmol/L；健康体检者血糖均正常；认知功能良好；研究对象及家属知情同意。排除标准：肝肾功能不全；伴有恶性肿瘤；存在急性心脑血管病；1型糖尿病、妊娠期糖尿病等；伴有严重应激刺激。

1.3 方法

所有研究对象均于清晨采集5 mL空腹血，按3000 r/min速度离心10 min，离心半径13 cm，获得血清后开展检测。血糖水平：采用全自动血糖分析仪（深圳迈瑞公司，BS420型）检测FPG、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平，并同样方法采集餐后2 h血液，离心处理后检测2 hPG水平。血清胆红素：采用全自动生化分析仪（深圳迈瑞公司，BS-350E）检测血清总胆红素水平，方法使用化学氧化法。Cys-C：采用全自动生化分析仪检测Cys-C水平。血脂指标：采用全自动生化分析仪检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。所有检测步骤均严格按照实验室要求及试剂说明书进行，最大限度降低实验误差，确保获得数据真实有效。采用Wagner分级评价糖尿病足严重程度，其中将Wagner 0级或1级分为低级别组（n＝23），将Wagner 2级或3级分为中级别组（n＝18），将Wagner 4级或5级分为高级别组（n＝9）。

1.4 观察指标

（1）血糖水平：比较三组FPG、2 hPG、HbA1c水平差异。（2）血清胆红素、Cys-C及血脂指标：比较三组胆红素、Cys-C、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平差异。（3）不同严重程度患者各指标水平：比较低级别、中级别及高级别糖尿病足患者胆红素、Cys-C、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平差异。（4）预测糖尿病足发生的价值：绘制ROC曲线分析胆红素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及联合检测预测糖尿病足发生的临床价值。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计数资料用n（%）表示，行χ2检验；计量资料以（±s）表示，进行F检验；绘制ROC曲线并计算曲线下面积（AUC）值，AUC值＞0.90表示诊断效能极高，0.71～0.90表示诊断效能良好，0.50～0.70表示诊断效能较差。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组、对照组及健康组血糖水平对比

观察组FPG、2 hPG、HbA1c高于对照组、健康组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 观察组、对照组及健康组血糖水平对比（±s）

表1 观察组、对照组及健康组血糖水平对比（±s）

注：与对照组相比，aP＜0．05；与健康组相比，bP＜0．05；观察组与对照组FPG比较，t＝10．637，P＜0．001；观察组与健康组FPG比较，t＝32．073，P＜0．001；观察组与对照组2 hPG比较，t＝8．371，P＜0．001；观察组与健康组2 hPG比较，t＝31．832，P＜0．001；观察组与对照组HbA1c比较，t＝7．131，P＜0．001；观察组与健康组HbA1c比较，t＝25．635，P＜0．001；对照组与健康组FPG比较，t＝23．902，P＜0．001；对照组与健康组2 hPG比较，t＝26．680，P＜0．001；对照组与健康组HbA1c比较，t＝18．784，P＜0．001。

组别FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）观察组（n＝50）12．35±1．42ab15．63±1．85ab10．15±1．26ab对照组（n＝50）9．62±1．13b12．84±1．46b8．45±1．12b健康组（n＝50）4．82±0．86a6．12±1．02a5．01±0．65a F值540．516543．569315．080 P值＜0．001＜0．001＜0．001

2.2 观察组、对照组及健康组血清胆红素、Cys-C及血脂指标对比

观察组胆红素水平低于对照组、健康组，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于对照组、健康组，HDL-C低于对照组、健康组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 观察组、对照组及健康组血清胆红素、Cys-C及血脂指标对比（±s）

表2 观察组、对照组及健康组血清胆红素、Cys-C及血脂指标对比（±s）

注：与对照组相比，aP＜0．05；与健康组相比，bP＜0．05。观察组与对照组胆红素比较，t＝7．587，P＜0．001；观察组与健康组胆红素比较，t＝21．023，P＜0．001；观察组与对照组Cys-C比较，t＝20．480，P＜0．001；观察组与健康组Cys-C比较，t＝27．501，P＜0．001；观察组与对照组TC比较，t＝3．881，P＜0．001；观察组与健康组TC比较，t＝11．447，P＜0．001；观察组与对照组TG比较，t＝8．996，P＜0．001；观察组与健康组TG比较，t＝36．979，P＜0．001；观察组与对照组LDL-C比较，t＝6．866，P＜0．001；观察组与健康组LDL-C比较，t＝19．142，P＜0．001；观察组与对照组HDL-C比较，t＝4．985，P＜0．001；观察组与健康组HDL-C比较，t＝16．354，P＜0．001；对照组与健康组胆红素比较，t＝13．518，P＜0．001；对照组与健康组Cys-C比较，t＝9．504，P＜0．001；对照组与健康组TC比较，t＝9．141，P＜0．001；对照组与健康组TG：t＝26．731，P＜0．001；对照组与健康组LDL-C比较，t＝12．729，P＜0．001；对照组与健康组HDL-C比较，t＝12．343，P＜0．001。

组别胆红素（μmol/L）HDL-C（mmol/L）观察组（n＝50）7．85±1．12ab1．75±0．28ab5．74±0．68ab2．98±0．36ab3．97±0．42ab0．82±0．12ab对照组（n＝50）9．58±1．16b0．83±0．15b5．28±0．49b2．35±0．34b3．42±0．38b0．95±0．14b健康组（n＝50）12．84±1．25a0．58±0．11a4．42±0．45a0．96±0．14a2．49±0．35a1．42±0．23a F值231．355503．93874．409605．117189．364171．979 P值＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001 Cys-C（mg/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

2.3 不同严重程度患者各指标水平

50例糖尿病足患者依据Wagner分级可分为23例低级别、18例中级别，9例高级别；高级别组胆红素水平低于中级别组、低级别组，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于中级别组、低级别组，HDL-C低于中级别组、低级别组，健康组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同严重程度患者各指标水平对比（±s）

表3 不同严重程度患者各指标水平对比（±s）

注：与中级别组相比，aP＜0．05；与高级别组相比，bP＜0．05。低级别组与中级别组胆红素比较，t＝3．508，P＝0．001；低级别组与高级别组胆红素比较，t＝5．431，P＜0．001；低级别组与中级别组Cys-C比较，t＝6．644，P＜0．001；低级别组与高级别组Cys-C比较，t＝8．753，P＜0．001；低级别组与中级别组TC比较，t＝2．533，P＝0．015；低级别组与高级别组TC比较，t＝4．173，P＜0．001；低级别组与中级别组TG比较，t＝6．004，P＜0．001；低级别组与高级别组TG比较，t＝9．548，P＜0．001；低级别组与中级别组LDL-C比较，t＝4．362，P＜0．001；低级别组与高级别组LDL-C比较，t＝7．009，P＜0．001；低级别组与中级别组HDL-C比较，t＝5．810，P＜0．001；低级别组与高级别组HDL-C比较，t＝6．859，P＜0．001；中级别组与高级别组胆红素比较，t＝2．519，P＝0．019；中级别组与高级别组Cys-C比较，t＝2．727，P＝0．012；中级别组与高级别组TC比较，t＝1．857，P＝0．075；中级别组与高级别组TG：t＝4．433，P＜0．001；中级别组与高级别组LDL-C比较，t＝3．323，P＝0．003；中级别组与高级别组HDL-C比较，t＝2．569，P＝0．017。

组别胆红素（μmol/L）HDL-C（mmol/L）低级别组（n＝23）9．28±1．15ab1．22±0．23ab5．25±0．57ab2．23±0．32ab3．46±0．39ab1．12±0．16ab中级别组（n＝18）8．02±1．13b1．78±0．31b5．76±0．722．86±0．35b4．02±0．43b0．85±0．13b高级别组（n＝9）6．89±1．03a2．14±0．35a6．35±0．893．53±0．41a4．65±0．53a0．72±0．11a F值16．22340．5658．73848．56026．21332．765 P值＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001 Cys-C（mg/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

2.4 预测糖尿病足发生的价值

绘制ROC曲线分析显示，胆红素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及联合预测糖尿病足发生的曲线下面积分别为0.816、0.747、0.710、0.697、0.650、0.764、0.963，联合检测价值最高。见表4、图1。

表4 预测糖尿病足发生的价值

图1 预测糖尿病足发生的价值ROC曲线

3 讨论

T2DM的病因复杂，胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗为其主要病因，一旦胰岛β细胞功能受损，则会减少胰岛素的分泌量，从而难以抑制体内血糖水平升高，无法实现有效降糖，形成糖尿病[9-10]。同时，即使患者的胰岛素分泌处于正常状态，若机体对胰岛素的敏感性下降，无法充分利用胰岛素的降糖作用，形成胰岛素抵抗，亦会导致血糖异常升高。而高血糖对机体损害较大，高糖毒性可引起下肢周围神经病变，减弱患者肢体感觉能力，使足部对异物、冷热或压力等感受敏感性下降，易受外伤等形成溃疡，且运动神经损伤后会影响足部肌肉，造成肌肉逐渐萎缩[11-13]。高糖毒性下还可造成血管功能损伤，诱发供血功能障碍，从而减少下肢血流量，导致足部发生缺血缺氧性损伤，进而诱发足部疼痛、皮温下降等症状，且缺血后局部营养代谢异常，久之可增大感染、溃疡风险。因此，若能于T2DM早期对糖尿病足的发生进行预测，则有助于临床加强血糖控制管理，减少糖尿病足的发生，改善患者生活质量。

血清胆红素是由衰老的红细胞裂解释放出的血红蛋白产生，具有一定毒性，当其水平异常升高时可引起大脑及神经系统不可逆损害，且可反映肝脏功能。而随着临床对胆红素的深入研究发现，该物质具有良好抗氧化、抗炎作用，在正常生理状态下，其可抑制p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路，阻断平滑肌细胞增殖，并经蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶通路介导血管生成；胆红素还可抑制氧化应激反应，并阻止炎症介质的释放，从而减轻高血糖状态下的微炎症状态及氧化应激损伤，避免动脉粥样硬化发生，通过降低细胞黏附分子的表达来缓解动脉僵硬度[14-15]。因此，血清胆红素在糖尿病足的发生及发展中属于保护因子，其水平偏低会增加疾病发生风险。Cys-C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，正常情况下Cys-C产生与释放入血处于恒定速率下，可自由经肾小球滤过，并于近曲小管部位被重吸收及代谢分解，不会返回血液循环内，而肾脏是清除Cys-C的唯一器官，肾功能发生障碍，则会使得血清内Cys-C水平异常升高[16]。一直以来Cys-C均作为肾功能评价的重要指标，但临床发现，其也可参与慢性血管并发症的病理过程，参与细胞内外蛋白水解调控过程。Cys-C处于高水平状态sc破坏血管内皮，加速血管疾病发生。而糖尿病足患者在高糖毒性影响下，易出现下肢血管病变，导致Cys-C水平异常升高。血糖与血脂也存在密切关系，两者均属于代谢性疾病，可相伴而行、相互促进。长期高血糖会降低人体内胰岛素/胰高血糖素比值，使脂肪加速分解，大量脂肪酸及甘油进入肝脏内，增加高脂血症风险，且糖尿病患者体内肾上腺素、去甲肾上腺素会不断增多，刺激胆固醇合成酶的增加，使胆固醇水平上升[17-18]。同时，糖尿病患者易出现肥胖现象，肥胖也可引起脂代谢紊乱。TC为血液内脂蛋白所含胆固醇之总和，胆固醇为细胞膜主要构成部分，也是机体合成多种生理活性物质的重要原料，其血清浓度能反映脂代谢情况；TG以非水合形式贮存于体内，具有供给及储存能源作用，还可保护及固定内脏；LDL-C为胆固醇运输至肝外组织的重要运载工具，其水平升高可增加心血管疾病风险；HDL-C则富含磷脂质，能促进胆固醇代谢，为抗动脉粥样硬化的脂蛋白；在糖尿病进展过程中，可引起上述代谢紊乱，从而与糖尿病相互促进，加重患者病情进展，增加血糖控制难度，从而导致糖尿病持续进展，增加糖尿病足发病风险。

本研究结果显示，观察组FPG、2 hPG、HbA1c高于对照组、健康组；观察组胆红素水平低于对照组、健康组，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于对照组、健康组，HDL-C低于对照组、健康组；50例糖尿病足患者依据Wagner分级可分为23例低级别、18例中级别，9例高级别；高级别组胆红素水平低于中级别组、低级别组，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于中级别组、低级别组，HDL-C低于中级别组、低级别组；提示糖尿病足患者体内血糖紊乱更严重，且胆红素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C可良好评估糖尿病足血糖水平。本研究结果显示，绘制ROC曲线分析显示，胆红素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及联合预测糖尿病足发生的曲线下面积分别为0.816、0.747、0.710、0.697、0.650、0.764、0.963，联合检测价值最高；提示血清胆红素、Cys-C及血脂指标在预测糖尿病足发展中具有重要价值，联合检测可提高预测价值。分析原因sc，糖尿病足的发生可涉及多个环节，单一指标的检测对于病情的评估较为局限，且易受多种因素影响降低准确性。联合检测则可优势互补，更全面的评估患者疾病状态，避免单一检测的局限性，降低外界因素干扰，从而提高预测的准确性。

综上所述，血清胆红素、Cys-C及血脂指标在糖尿病足患者中存在明显异常表达，多项指标联合检测可提高疾病发生的预测价值，有助于早期识别高风险群体，做好血糖控制管理，减少糖尿病足发生。