机体血压昼夜节律的影响因素研究进展

王建国，任洁

山西医科大学第三医院（山西白求恩医院 山西医学科学院 同济山西医院）心内科，太原 030032

众所周知，大多数人体机能在一天24 h内呈现出昼夜节律变化，如体温、睡眠—觉醒周期、新陈代谢和血压（BP）等。在正常生理情况下，夜间睡眠时血压随之降低，表现为两峰一谷、夜间低、白天高的杓型变化。根据白天血压与夜间血压的变化情况，血压昼夜节律可分为非杓型（夜间血压下降不足10%）、超杓型（夜间血压降低超过20%）、杓型（夜间血压均值较日间均值降低10%～20%）和反杓型（夜间血压＞日间血压）。高血压的昼夜节律变化受多种因素调节，包括时钟基因、睡眠—觉醒周期、自主神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）、下丘脑—垂体—肾上腺（HAP）轴、内皮功能、肾功能昼夜节律、激素及血管活性物质、年龄、体质量等。本研究对上述影响血压昼夜节律的相关因素进行总结，为高血压的治疗提供新思路。

1 时钟基因对血压昼夜节律的影响

研究表明，昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核中的时间中枢和位于身体不同组织、器官的外周时钟驱动，其核心分子是调节时钟基因表达的转录因子（Clock、Bmal1、Per和Cry）［1］。Clock和Bmal1形成的异二聚体结合E-box反应元件，包括Period（编码Per1、Per2、Per3）和Cryptochrome（编码Cry1、Cry2），可激活Per和Cry相关基因的转录，Per/Cry复合物也可抑制Bmal1/Clock相关基因表达。Bmal1/Clock的转录由正调节因子（RORα、RORβ、RORγ）和负调节因子（REV-ERBα、REV-ERBβ）控制。反之，Bmal1和Clock也可调节ROR和REV-ERB表达，通过上述环路可完成时钟基因对昼夜节律的调节［2］。研究表明，Clock基因突变小鼠的平均动脉压和心率昼夜节律发生改变［3］。有关平滑肌Bmal1的相关研究表明，平滑肌Bmal1参与了血压昼夜节律的调节［4］；在血管周围脂肪组织（PVAT）与血压调节相关研究中发现，PVAT中Bmal1表达缺失会导致小鼠血压昼夜节律表现为超杓型，这与PVAT中的局部Bmal1调节血管紧张素原表达有关［5］。以上研究均证明，时钟基因在血压昼夜节律调节中发挥重要作用。在对时钟基因的不断研究中发现，时钟基因介导的昼夜节律可影响免疫细胞增殖、运输和衰竭，并在肿瘤的发生发展中发挥作用［6］；同时，时钟基因还能影响氧化应激、营养代谢调节和遗传毒性应激反应，在细胞衰老中发挥重要作用［2］。

2 睡眠—觉醒周期对血压昼夜节律的影响

睡眠—觉醒周期是人体生命中最主要的生理活动，睡眠—觉醒周期通过稳态过程和昼夜节律过程之间的相互作用而得到巩固。稳态过程是指对睡眠的需求，这种需求在整个清醒过程中积累，并在睡眠期间消散。昼夜节律过程由内部生物钟（位于视交叉上核）调节，该生物钟被夹带到明暗周期中，在周期的活跃阶段促进觉醒，并在周期的休息阶段允许睡眠［7］。MAKAREM等［8］有关睡眠时间和血压的研究中指出，短睡眠（每晚＜7 h）、长睡眠（每晚≥9 h）与高血压风险、夜间血压下降减少和早晨血压升高有关，短睡眠可能会导致交感神经失衡，并且会显著抑制副交感神经系统激活。一项有关抑郁症对原发性高血压患者睡眠质量和动态血压昼夜节律影响的研究显示，老年高血压患者的睡眠质量与抑郁症之间存在显著相关性，抑郁症会升高老年高血压患者非杓型血压表型的发生风险［9］。

3 自主神经系统对血压昼夜节律的影响

自主神经系统包括副交感神经系统和交感神经系统。在日常生理活动时，交感神经系统和副交感神经系统互相拮抗，共同参与血压昼夜节律调节。白天主要为交感神经系统兴奋，血压随之升高，而夜间主要为副交感神经系统兴奋，血压随之降低。HOU等［10］研究表明，不稳定的饮食节律会增加代谢综合征、糖尿病以及非杓型或反杓型血压表型的发生风险，这可能与自主神经系统自动调节相关。MULLINS等［11］研究显示，高血压大鼠副交感神经系统功能障碍和非杓型血压表型具有显著相关性。自主神经系统不仅在血压昼夜节律调节中扮演重要角色，慢性交感神经系统过度活跃也是衰老和肥胖的标志，并参与了心血管疾病的进展［12］。

4 RAAS对血压昼夜节律的影响

在人体生命活动中，RAAS是调节血压昼夜节律的重要因素。肾小球细胞活化后产生肾素，肾素随后到达肝脏，激活血管紧张素原分解形成AngⅠ。AngⅠ可被血管紧张素转化酶（ACE）水解，形成AngⅡ。AngⅡ可以作用于平滑肌细胞，引起血管收缩，还可刺激肾上腺皮质的肾小球带分泌醛固酮，从而增加肾单位远端小管和集合管中的水钠重吸收以及钾排泄，这些过程均有助于血压升高［13］。RAAS不仅可以通过直接作用于外周血管来调节血压，同时也可通过调节自主神经系统来影响心血管稳态。SHANKS等［14］研究显示，AngⅡ受体存在于整个副交感神经系统中，可通过神经末梢、脑室周围器官以及作为神经调节剂来调节迷走神经活动，而内源性AngⅡ对心脏迷走神经张力有抑制作用。研究表明，总肾素、活性肾素、醛固酮水平在日常生理活动中遵循昼夜节律变化。YANG等［15］在缬沙坦时间疗法治疗非杓型血压模式的自发性高血压大鼠（SHR）的实验中发现，与缬沙坦清醒给药（VWA）相比，缬沙坦睡眠给药（VSA）全天和夜间平均血压降低更明显，并有助于纠正异常的昼夜节律，从而减轻了除肾脏以外的大多数靶器官损伤。此外，VSA在光循环期间激活RAAS，在黑暗周期中抑制RAAS，而VWA可使RAAS全天失活，这可能与昼夜节律有关［16-17］。

5 HPA轴对血压昼夜节律的影响

肾上腺皮质激素通过影响上皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞来调节电解质、细胞外液和血浆体积的稳态。HPA轴激活时，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素，然后作用于垂体前叶，使其分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），随后诱导肾上腺合成和释放皮质醇激素［18］。在人体生理活动中，血清皮质醇分泌高峰出现在早晨（7：00 AM～8：00 AM），正常血清皮质醇水平在上午（8：00 AM～10：00 AM）为 250～850 nmol/L，夜间皮质醇浓度约为白天的一半，为110～390 nmol/L，而其最低分泌量是在夜间（2：00 PM～4：00 PM）［19］。ERNST等［20］一项关于昼夜皮质醇斜率和夜间血压的研究显示，皮质醇水平的平缓上升与夜间血压升高有关。因此，HPA轴周期性生理活动在血压昼夜变化中发挥重要作用。

6 内皮功能对血压昼夜节律的影响

血管内皮由单层内皮细胞形成，主要分泌血管收缩因子内皮素1（ET-1）和血管扩张因子一氧化氮（NO）、前列腺素（PG），从而调节血管张力、血管平滑肌细胞功能、炎症和免疫反应，在血压昼夜调节中发挥重要作用［13］。血管内皮功能在生理情况下表现出明显的昼夜节律变化。NAKASHIMA等［21］研究显示，睡眠—觉醒节律紊乱、睡眠质量不佳、交感神经失衡以及长期炎症反应产生的过量活性氧均可能导致内皮功能障碍。一项有关血管内皮功能昼夜节律的研究显示，ET-1的分泌具有昼夜节律，在早晨分泌增加，并在中午达到高峰［22］。在一项有关内皮依赖性血管舒张（FMD）昼夜节律的研究显示，肱动脉血流介导的FMD在清晨表现最轻，在下午后期和晚上表现最明显［23］。上述研究证明，血管内皮参与了血压昼夜节律的调节。

7 肾功能昼夜节律对血压昼夜节律的影响

大多数肾功能呈昼夜节律，包括肾小球滤过率、尿渗透压、尿电解质排泄等，肾功能的昼夜节律调节在电解质稳态和血压昼夜节律中发挥重要作用。SOLIMAN等［24］在肾钠昼夜节律调节对血压影响的研究中表明，钠排泄的昼夜节律受损，即白天尿钠排泄减少，与人类夜间血压升高有关。IBARZBLANCH等［13］研究显示，高血压大鼠高盐（3% Na）摄入与非杓型血压表型之间有明确联系。

8 激素及血管活性物质对血压昼夜节律的影响

8.1 褪黑素 褪黑素是一种神经内分泌激素，由大脑松果体产生。正常生理情况下，松果体可以由视交叉上核内昼夜起搏器激动，在夜间产生的褪黑素增多。褪黑素的分泌不仅随着年龄的增长而减少，而且在许多与年龄相关的疾病（包括心血管疾病）中其分泌也显著降低。褪黑素的节律性在维持多种心血管功能中发挥重要作用，如抗炎、抗氧化、抗高血压和可能的抗高血脂等。研究显示，松果体切除后的大鼠血压升高，而对高血压大鼠给予褪黑素治疗可降低动脉压、压力反射反应和心率，这可能与褪黑素可以激活内皮细胞，导致NO合成增多，从而引起血管舒张有关［25］。BAKER等［26］研究显示，褪黑素可以作为一种辅助抗高血压药用于调节血压。

8.2 儿茶酚胺 儿茶酚胺是一种主要由嗜铬细胞、肾上腺髓质及交感神经细胞分泌的激素，在正常体质量的健康成年人中，血压和血浆儿茶酚胺的分泌均存在昼夜节律，即睡眠期间血压和儿茶酚胺水平下降，清晨儿茶酚胺分泌迅速升高［27］。儿茶酚胺可以使血管α受体兴奋，收缩血管，同时也可使心肌收缩力加强，心率加快，心搏出量增加，收缩压升高。因此，儿茶酚胺对血压昼夜节律的调节具有重要作用。

8.3 心房利钠肽（ANP） ANP是一种由心肌细胞响应心肌牵拉而合成和分泌的包含28种氨基酸的心肌激素。ANP可以使肾小球滤过率增加，抑制水钠重吸收。ANP还能抑制肾素和醛固酮分泌，从而拮抗RAAS。ANP还可抑制交感神经系统，同时增加迷走神经活性。研究显示，ANP表现出明显的昼夜节律，在生理情况下其峰值浓度出现在11：00 PM～4：00 AM，其24 h浓度变化为0～10 pmol/L。TOKUDOME等［28］研究显示，静脉输注ANP可使小鼠收缩压降低，其机制可能是ANP具有独立于NO的血管舒张作用；该研究同时发现，ANP缺陷小鼠会出现血压升高和心脏质量增加。

8.4 降钙素基因相关肽（CGRP） CGRP主要从感觉神经末梢释放，广泛分布于中枢和周围神经系统以及包括心血管系统在内的各种器官。CGRP可以独立于NO发挥心血管保护作用。ARGUNHAN等［29］在内皮功能障碍和NO生成受损相关的心血管疾病小鼠模型中发现，即使NO合成受阻，内源性和外源性CGRP也能够发挥升高血压的作用。CGRP不仅在血压昼夜节律调节中发挥重要作用，同时可通过潜在抵消促高血压系统（如RAAS和交感神经系统）来防止高血压的发作和进展。当发生心力衰竭和心肌缺血时，CGRP可以起到心脏保护作用，含有CGRP的神经可支配整个心脏组织和脉管系统，减轻其病理生理学的各个方面，包括心脏肥大、再灌注损伤、心脏炎症和细胞凋亡等。

8.5 其他 精氨酸加压素、生长激素、胰岛素、类固醇、5-羟色胺、促甲状腺激素释放激素、内源性阿片类等均可能对高血压的昼夜节律调节发挥作用。

9 年龄对血压昼夜节律的影响

随着年龄的增加，人体神经体液调节紊乱，各种器官生理功能下降，对血压的调节能力也随之下降，从而引起血压昼夜节律紊乱。研究显示，血压昼夜节律紊乱的发生概率与年龄呈显著正相关关系，老年高血压患者中非杓型和反杓型比例较高，提示年龄在血压昼夜节律调节中具有重要的作用［30］。

10 体质量对血压昼夜节律的影响

肥胖导致血压昼夜节律紊乱可能与交感神经和副交感神经活性降低、血管压力反射敏感性降低、血管功能紊乱相关。PADGETT等［31］认为，肥胖小鼠平均动脉压升高，且具有明显的非杓型表型，与微血管功能障碍及其昼夜节律平衡紊乱相关。研究显示，肥胖糖尿病患者的非杓型血压比例明显升高［32］。

综上所述，时钟基因、睡眠—觉醒周期、自主神经系统、RAAS、HPA轴、内皮功能、肾功能昼夜节律、激素及血管活性物质、年龄、体质量均在血压昼夜节律调节中发挥重要作用。短期和长期血压昼夜节律紊乱对心脑肾疾病及糖尿病等的发生发展具有重要影响，因此，我们在降低高血压患者血压的同时，也应关注其血压昼夜节律，寻找合理的用药时间及用药种类，倡导患者改变不良生活及饮食习惯，制定个体化治疗方案，使其血压昼夜节律尽可能恢复正常，以减少相关心脑血管事件的发生。