合并软骨损伤的前交叉韧带损伤特征的研究进展

赵盈绮，朱婷，巩亚伟，高奉 ，钱驿 ，贺忱 ，果森 ，刘壮，付一峰，周敬滨 *

前交叉韧带（anterior cruciate ligament， ACL）损伤是膝关节常见的运动损伤之一（姜文斌 等，2022），发病率为每年10万人中约有68.6例（Sanders et al.，2016）。前交叉韧带重建术（anterior cruciate ligament reconstruction， ACLR）是目前恢复膝关节解剖稳定性的主要治疗方法之一，是较高水平运动人群的有利选择（周敬滨 等，2020）。在ACLR时常观察到伴随损伤，如骨挫伤（孟凡华 等，2021）、半月板（侯永新 等，2019）和软骨损伤（Brambilla et al.，2015）。相较单纯ACL损伤，合并软骨损伤的ACL损伤的预后可能不同。目前，诊治这种类型的ACL损伤存在争议。近年来，与ACL损伤相关的软骨损伤研究热点问题主要集中在伴随软骨损伤ACLR手术时机选择及对ACLR术后影响方面，其确切流行病学特征、病理生理学特征、对ACLR的影响以及最佳治疗方法等方面仍然存在争议。加深对此种联合损伤的了解，有助于为选择手术时机提供参考，以减少软骨损伤的发生。同时，更加合理地评估患者术前联合损伤的情况，将有助于明确手术预期以及选择更好的治疗方案。本研究将围绕此种联合损伤的发生率和损伤特点、损伤机制、术后疗效影响及治疗的相关进展进行综述。

1 联合损伤发生率与影响因素

ACL伴随软骨损伤的发生率为15.6%～97.0%（Kluczynski et al.，2013；Krutsch et al.，2017）。准确描述软骨损伤特点应包括分级、部位以及面积等（Jones et al.，2019）。有研究显示，ACL损伤伴随的软骨损伤分布位置并不均匀，股胫关节损伤率高于髌股关节，常见的损伤部位为股骨内侧髁（Chavez et al.，2020），损伤率在10.02%～58.20%（Brambilla et al.，2015； Maffulli et al.， 2003）。国际软骨修复学会（International Cartilage Regeneration and Joint Preservation Society， ICRS）分级和Outerbridge分级是目前常见的软骨损伤分级标准。研究表明，尽管标准不一致，但相似的是2种分类标准下发生率最高的均为代表深度未累及软骨下骨的部分软骨损伤（Outerbridge Ⅱ级和ICRS Ⅱ级）（刘治军 等，2019； Taketomi et al.，2018）。

有研究显示，软骨损伤发生率和严重程度均与ACL损伤时间明显相关。Cristiani等（2021）将3 976例ACL损伤患者按病程分类，发现软骨损伤发生率随ACL损伤时间显著增加。Prodromidis等（2021）发现，ACL损伤3个月内低级别软骨损伤明显较多，而12个月后高级别软骨损伤明显增多，提示，软骨损伤程度随ACL损伤时间增加而升高。但目前软骨损伤进展显著的时间范围存在较大争议，是当前研究热点问题之一，可从减少伴随软骨损伤角度指导手术时机的选择。Everhart等（2019）发现，延迟手术5个月，高级别内侧软骨损伤风险显著增加。一项系统综述和荟萃分析（Prodromidis， 2021）比较ACL损伤3、6和12个月软骨损伤发生率，发现3个月时低级别软骨损伤已经出现显著升高。因此，建议ACL损伤患者进行早期ACL重建，以减少关节内软骨损伤程度。

除损伤时间外，还有其他相关因素可能影响ACL伴随软骨损伤发生率，如年龄、性别、身体质量指数（body mass index， BMI），是否合并半月板损伤、再伤史等。有研究发现，年龄≥30岁与软骨损伤风险较高相关（Cristiani et al.，2021）。而Cain等（2017）认为，年龄＞22岁的ACL损伤患者软骨损伤率较高。这些研究表明，随年龄增加，ACL损伤患者伴随软骨损伤的概率可能会增加，但如何选择年龄分界线仍需进一步讨论。ACL损伤患者男、女性别组间伴随软骨损伤的情况，争议较大（郑雷 等，2021）。有学者发现性别不会对软骨损伤产生影响（罗奋棋 等，2019；Cristiani et al.，2021）。而Fok等（2015）认为，男性ACL损伤患者更易伴随软骨损伤。与之相反，Brambilla等（2015）则发现女性患者更易伴随股骨内侧髁软骨损伤。同时，研究还发现，伴随软骨损伤率随BMI升高而增加。但Cristiani等（2021）并未发现软骨损伤与BMI之间存在相关性。还有研究发现，有ACL再伤史以及同时存在半月板损伤的患者，软骨损伤风险似乎更高（罗奋棋 等，2019；Fok，2015）。因此，尚需更高证据等级、更大规模的流行病学研究进一步验证相关因素，以有益于更准确地评估患者损伤情况，并指导规避风险。

2 ACL损伤可能导致软骨损伤的病理生理学机制

ACL合并的软骨损伤包括创伤导致的急、慢性创伤和软骨退变。急性ACL损伤时，可能直接导致软骨损伤。有研究认为，ACL具有抵抗胫骨前移、内侧平移、内旋的功能，ACL损伤可导致膝关节生物力学的改变，引起慢性创伤（Sutter et al.，2019）。同时有研究发现，ACL损伤会引起膝关节生化稳态改变（Amano et al. ，2018），可能是软骨退变甚至逐渐发展为骨关节炎的重要影响因素。

2.1 生物力学

正常机械负荷对软骨发育和维持稳定至关重要。ACL损伤导致胫股关节、髌股关节机械负荷的异常改变是其进展为骨关节炎（osteoarthritis，OA）的一个重要因素。有研究认为，膝关节运动学改变可能导致胫股关节、髌股关节软骨接触应力的改变（Slater et al.， 2017）。运动学研究显示，ACL损伤后，静态下胫骨可能相对于股骨过度前移和内旋（Stockton et al.，2021）；屈曲时，髌股关节运动轨迹改变，表现为髌骨侧向倾斜和横向平移 （Shin et al.，2009）。

同时，相关生物力学研究进一步量化ACL损伤对软骨的影响。单腿跳跃后，ACL损伤引发的髌骨软骨应变显著高于健侧（Owusu-Akyaw et al.，2018）。Sutter等（2019）发现，急性ACL损伤的膝关节股骨内侧髁（近髁间窝侧）软骨的压缩应变升高和软骨厚度损失，慢性ACL损伤（＞1年）的患者软骨进一步变薄；步行后ACL损伤膝关节的股骨内侧髁（近髁间窝侧）和胫骨平台的软骨压缩应变显著高于健侧 （Crook et al.，2021）。可能与股骨相对内旋，胫骨髁间隆起撞击髁间窝及股骨内侧髁软骨有关。然而，相关研究并未阐明软骨负荷改变与运动学改变及软骨退变之间的相关性及具体机制，仍需大样本量的纵向研究以阐明ACL损伤到ACLR后软骨的负荷变化与运动学改变及软骨损伤之间特异性关系。

有研究通过微观生物力学实验对机械负荷改变与软骨损伤的内在联系进行补充（Ojanen et al.，2020）。关节软骨由水、蛋白聚糖、胶原蛋白组成，是一种具有粘弹性特性的无神经、无血管性组织。软骨胶原纤维网络负责关节软骨的拉伸和动态压缩刚度，固定电荷密度（fixed charge density， FCD）由带负电荷的蛋白聚糖的糖胺聚糖构成，提供了软骨在机械平衡时的主要压缩刚度。Ojanen等（2020）发现，ACL损伤会引起兔股骨髁软骨刚度降低，股骨髌骨生物力学改变。同时导致股骨内外侧髁、外侧胫骨平台、髌骨软骨FCD丢失，髌骨股骨沟和股骨内外侧髁胶原蛋白方向发生微小改变，从而发生软骨损伤。

2.2 分子机制

ACL损伤导致软骨退变的原因较为复杂，与膝关节生化稳态紊乱、炎性反应等相关（郑力铭，2022）。既往研究发现，促炎细胞因子和抗炎细胞因子，如白细胞介素（interleukin， IL）1α、IL-1β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）α、干扰素（interferon， IFN）γ、IL-1ra及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）与ACL损伤后软骨退变相关，但炎性因子与软骨退化之间具体机制尚未阐明（Harkey et al.， 2015）。有研究发现，关节软骨可能是炎性因子IL-1α的重要来源（Donnenfield et al.， 2022），对二者关系进行补充。Amano等（2018）发现，ACL损伤早期关节液中炎性因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNFα）。降解酶（MMP-1、MMP-3）浓度较低及软骨分解产物（硫酸化糖胺聚糖）浓度较高与ACLR后3年软骨退行性改变相关。该研究进一步补充炎性因子与晚期软骨预后之间联系，但也并未阐明其具体机制。

具有高通量优势的组学研究进一步阐明ACL损伤导致软骨退变潜在途径和机制（朱婷 等，2021）。King等（2020）应用蛋白组学技术，观察到急性ACL损伤后细胞因子-细胞因子受体通路和破骨细胞分化通路的上调。同时ACL损伤早期蛋白聚糖片段、MMP-1、MMP-3和金属肽酶域12增加，这些标志物与软骨退化及OA相关，提示，ACL损伤早期炎性反应和软骨退变可能是导致OA的潜在机制。Liu等（2021）应用基因组学技术，在大鼠ACL横断和内侧半月板切除后，发现了22个失调基因和轴突导向通路与软骨退变相关。Hu等（2021）通过代谢组学技术在新西兰白兔ACL横断后，发现5种差异代谢物（N1-乙酰亚精胺、2-氨基-1，3，4-十八烷三醇、L-苯丙氨酸、5-羟基-L-色氨酸和L-色氨酸）与软骨早期退变高度相关。李捷婷（2021）通过代谢组学技术，发现ACL损伤可能诱导大鼠的血清葡萄糖浓度升高，损害软骨细胞功能促使其变性；在损伤早期，大鼠牛磺酸水平变化可能与软骨骨赘形成相关。总体而言，组学研究对ACL损伤与软骨退变的关系及潜在机制进一步阐释，但尚不够详尽。在未来研究中可通过多组学技术联合进一步阐明。同时目前组学研究只关注到软骨退变，暂无组学研究对ACL合并软骨创伤的相关生物标志物进行研究，可通过组学技术检测ACL损伤合并软骨损伤内环境变化及其与预后相关性，为联合损伤患者进一步提供生物标志物和潜在治疗靶点。

3 软骨损伤对ACLR临床疗效的影响

近年来，软骨损伤对ACLR临床疗效影响的评价指标主要为患者报告的结局指标（patient reported outcomes，PRO），包括国际膝关节文献委员会膝关节主观评价表（International Knee Documentation Committee Knee Evaluation Form，IKDC）、KOOS、Marx评分、髌股关节生活质量量表（SF-12）、Lysholm评分、VAS评分和Tegner评分等以及客观影像学结果（Cantin et al.，2016；Jones et al.，2019），同时探讨了ACLR时合并软骨损伤对术后并发症OA和重返运动的影响。

3.1 对主观功能影响

软骨损伤的分级、部位以及面积都可能与ACLR后的疗效相关，主观功能评分能反映患者在ACL损伤和重建后的主观临床状态和功能，是评估ACLR临床疗效的重要指标。有随访结果显示，高级别软骨损伤（outerbridgeⅢ～Ⅳ级/ICRS Ⅲ～Ⅳ级）与术后2～10年内主观功能较差明显相关（Senorski et al.，2018；Ulstein et al.，2018a）。Spindler等（2018）报道，ICRS Ⅲ～Ⅳ级软骨损伤与术后10年IKDC、KOOS、Marx评分较差相关。然而，有2项长期随访研究均发现（Balasingam et al.，2018；Wang et al.，2022），伴随软骨损伤患者KOOS评分无明显下降。低级别软骨损伤是否对PRO产生负面影响目前争议较大（Røtterud et al.，2013）。但有2项大样本量队列研究结果相反，Ulstein等（2018b）发现，ICRS I～Ⅱ级是术后5年对KOOS评分具有统计学意义的不良影响的指标。而Røtterud等（2013）发现，术后2年ICRS I～Ⅱ级软骨损伤未影响患者的KOOS评分。KOOS评分能较好预测患者ACLR后的膝关节疼痛，并可能与进展为骨关节炎相关（Ware et al.，2018）。由于2项队列研究随访时间存在差异，尚需进一步探讨低级别软骨损伤在术后不同时间段内对患者主观功能的影响及其具体机制，特别是对于KOOS的影响。

探究软骨损伤分布与术后PRO相关性研究目前已有开展。研究证明，髌骨关节和内侧间室软骨损伤与术后PRO评分差相关（McAllister et al.，2014）。Brophy等（2021）报道，合并髌股关节及内侧间室软骨损伤与ACLR患者报告（IKDC、KOOS、Marx评分）结果较差相关。Cox等（2014）发现，股骨内侧髁outerbridge 4级软骨损伤显著降低患者术后Marx评分。有研究对两部位软骨损伤进行比较，与胫股关节软骨损伤患者相比，SF-12和Lysholm评分显著降低（Cinque et al.，2018）。还有研究发现，病灶≥2 cm2与术后PRO评分相关。Ulstein等（2018b）发现对于ICRS I～Ⅱ级的患者，病灶≥2 cm2时，KOOS评分较低。Wang等（2022）研究证明，病灶＞2 cm2是ACLR后IKDC评分较低的最强预测因子。Sofu等（2021）通过疼痛视觉模拟量表（VAS）评分、Lysholm评分、Tegner活动量表，X线及MRI对临床状态进行评估，发现软骨病灶面积＞2 cm2和内翻角＞5°是其临床状态较差的主要风险因素。

3.2 对术后OA进展的影响

目前，合并软骨损伤是否会影响术后OA进展存在争议。有随机对照试验10～20年随访结果表明，ACL重建时存在合并损伤会增加OA风险（Senorski et al.，2019）。这与Cantin等（2016）在一项回顾性研究中结论一致，研究发现ACL重建时合并软骨损伤是术后12年OA的危险因素。然而，Jones等（2019）以术后早期X线为依据，发现对于较为年轻（＜35岁）的伴随软骨损伤患者，术后2～3年PTOA的风险不会增加。但该研究纳入人群较为年轻，且随访时间较短。由于进展为OA可能需要较长时间，需更长随访时间及全面客观的随机试验进一步比较合并软骨损伤患者和单纯ACL损伤患者之间术后不同时间点OA进展情况。

3.3 对重返运动的影响

股四头肌力量是评价ACLR重返运动时较常使用的指标，建议自体腘绳肌移植患者患侧股四头肌力达到80%～85%方可恢复体育活动（Barber-Westin， 2011）。Everhart等（2020）认为，ACL重建时合并Ⅱ～Ⅳ级软骨损伤与术后6月等速伸肌肌力达到≥90%肢体对称指数的低可能性相关。Krych等（2015）发现，伴随微小软骨损伤（outerbridgeI级及以下）与术后6个月等速肌力测试达到≥85%肢体对称指数呈显著负相关。Muller等（2022）评估ACLR后1～5年重返运动情况，发现ACLR时伴随软骨损伤患者重返伤前运动水平的可能性较低。Sandon等（2015）对205名ACLR的足球运动员问卷调查发现，合并软骨损伤是运动员ACLR后重返足球运动的独立负性预测因素。

4 软骨损伤治疗的选择

治疗合并软骨损伤的ACL损伤时，对于软骨损伤的治疗选择包括不做特殊处理、关节清理术、微骨折、自体和同种异体骨软骨移植、自体软骨细胞移植等外科技术。软骨细胞和ACL愈合能力均较差，基于细胞的再生医学方法，作为外科技术的辅助治疗已广泛应用于治疗软骨缺损。而对于膝关节不稳定等合并症的治疗已成为再生治疗取得成功的必备条件和研究方向（Krych et al.，2020）。近年来，几种生物制剂（如间充质干细胞、骨髓抽吸浓缩物等）在软骨和韧带损伤修复中展现出巨大潜力。

4.1 联合手术治疗

微骨折（microfracture， MF）对于缺损面积＜2 cm2患者表现出较佳的治疗效果（代岭辉 等，2022），然而在联合损伤中的效果存在争议。一方面，已有研究证明，ACLR同时进行微骨折术治疗小软骨缺损，术后主观功能显著改善。Walter等（2020）报道，ACLR同时进行微骨折术患者术后主观功能与X线结果优于稳定膝关节进行单纯微骨折治疗患者，这可能与ACL重建骨髓道钻孔会增加生长因子和干细胞流入相关。另一方面，相关研究表明，对于小软骨缺损，与ACLR同时不做特殊处理和仅进行关节清理术相比，微骨折术后主观功能与客观影像学结果并未展现出优势（Sofu et al.，2021；Ulstein et al.，2018a）。软骨损伤＞2 cm2和内翻角＞5°是ACLR同时微骨折术后疗效差相关影响因素（Sofu et al.，2021）。

自体骨软骨移植（osteochondral autograft transplantation，OAT）技术适用于较小至中等软骨损伤（2～4 cm）（Richter et al.， 2016）。有研究表明，与微骨折相比，ACLR合并自体骨软骨移植术后3年IKDC评分有显著性优势（Imade et al.，2013）。有研究显示（Gudas et al.，2013；Picart et al.，2021），OAT联合ACLR可改善术后中期主观功能，且不影响移植物松弛度、主观功能评分、放射学结果及重返运动时间与在稳定膝关节中一致。鲜见关于ACLR同时进行同种异体骨软骨移植（osteochondral allograft， OCA）的研究，但现有文献表明，ACL重建史对异体骨软骨移植无明显影响，早期、中期术后主观功能显著改善，与稳定膝关节中相似（Tírico et al.，2018；Wang et al.，2017）。尚需进一步随机对照试验对ACLR联合OCA技术的临床疗效进行验证。

对于中到大（＞4 cm）软骨缺损患者，自体软骨细胞移植（autologous chondrocyte implantation， ACI）是关节软骨再生的有效选择，包括骨膜ACI、胶原膜ACI、基质诱导ACI（matrix-induced ACI， MACI）和自体软骨微粒复合支架材料移植ACI术等。研究表明，术后早期ACI联合ACLR显示出良好的主观功能结果，KOOS评分和NAS评分有显著改善，与在稳定膝关节中ACI无显著差别（Mehl et al.，2022），但并未达到不合并软骨损伤ACLR术后主观功能水平。针对ACL损伤合并平均8.4 cm2的大软骨损伤，Pike等（2017）发现，ACLR联合ACI在术后中、后期可适度改善疼痛和功能。同时该研究认为，ACL联合ACLR潜在优势在于，可对错位或扩大的骨隧道进行修复。对于ACI联合ACLR，较大损伤面积与术后结果之间存在显著负相关（Dhinsa et al.，2015）。

总体而言，与联合软骨手术相比，ACL重建过程中不伴随软骨损伤的患者术后临床疗效更好。然而，如果存在软骨损伤，联合手术治疗展现出较好的临床结果，与膝关节稳定状态下相似，甚至有其独特的优势。但同时也有研究发现，ACLR联合外科技术修复软骨损伤的患者重返伤前运动水平的可能性低（Muller et al.，2022）且术后感染风险高（Roecker et al.，2022）。

4.2 基于细胞的再生治疗

间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSCs）具有高度自我更新能力和多项分化潜能。一方面，MSCs已通过植入或膝关节注射等方式单独治疗软骨损伤或作为手术技术的辅助（Jo et al.，2017）。一项随机对照试验发现，单独关节内注射自体脂肪组织衍生MSCs可显著改善6个月随访时的临床结果，同时降低缺损大小并增加关节中的软骨量（Lim et al.，2021）。当被用于手术技术辅助时，另一项随机对照试验发现，微骨折同时移植自体骨髓间充质干细胞术后MOCART 评分显著高于单纯微骨折，表明软骨愈合更好（Hashimoto et al.，2019）。但Koh等（2016）并未观察到微骨折植入脂肪来源间充质干细胞和纤维蛋白胶与单纯微骨折组织修复方面存在显著差异。

另一方面，MSCs在动物实验中展现出促进ACLR腱骨愈合的能力，但相关临床疗效的证据不足。据报道，ACL等来源于MSCs具有高度分化为韧带谱系的倾向（Ogata et al.，2018），同时动物实验展现了良好再生能力促进ACLR后腱骨隧道愈合（Bi et al.，2021）。Tie等（2022）建立新西兰白兔ACLR模型，发现植入去分化成骨骨髓间充质干细胞能促进ACLR腱骨愈合交界骨生成，增加ACLR早期生物力学强度。但MSCs对于ACLR临床试验效果存在争议。Alentorn-Geli等（2019）报道，ACLR时使用脂肪衍生MSCs，对术后12个月膝关节功能和移植物愈合有所改善，但不具有统计学差异。

骨髓抽吸浓缩物 （bone marrow aspirate concentrate，BMAC）是通过自体骨髓离心，浓缩MSCs、血小板、白细胞和生长因子、细胞因子等成分获得的一种生物制剂。BMAC已被证明可增加软骨细胞增殖和MSCs分化，同时通过抑制促炎细胞因子来帮助伤口愈合和抗炎（Cotter et al.，2018）。BMAC单独或与多种支架联合用于治疗全层、中度到大的膝关节软骨缺损（Cavinatto et al.，2019）。同时，BMAC可促进移植物韧带化。Forsythe等（2022）发现，BMAC可以增强ACLR术后3个月骨-髌腱-骨同种异体移植物MRI高信号强度评分，提示，代谢活动增加，可以加速韧带化。

富血小板血浆 （platelet-rich plasma， PRP）由自体血液通过离心浓缩获得，可通过抑制炎症促进组织愈合，同时促进胶原合成、细胞增殖和分化（Moatshe et al.，2017）。PRP较少用于单独治疗软骨缺损，但作为软骨成形术和微骨折等手术技术的辅助，PRP展现了较好的临床疗效（Boffa et al.，2020；Danieli et al.，2021）。然而，有研究发现，在ACI时联合使用PRP可能对软骨植入和再生有负面影响（Kato et al.，2022）。与此同时，PRP已被证明可加速ACLR移植物愈合并且临床疗效较好（Radice et al.，2010），但也有研究认为，PRP作用下ACL移植物可能形成结缔组织（Sánchez et al.，2010）。目前，尽管再生疗法分别在软骨损伤和ACL损伤中展现了较好的疗效和潜力，但对于ACL合并软骨损伤的效果及临床疗效仍待进一步研究。

5 总结与展望

ACL伴随软骨损伤发生率为15.6%～97.0%，常见的损伤部位为股骨内侧髁，多为程度较轻的Ⅱ级损伤。ACL损伤时间是软骨损伤发生率的重要影响因素，同时还受其他因素影响，如年龄、性别、身体质量指数、是否合并半月板损伤、再伤史等，但存在一定争议且具体病理机制尚不完善。合并软骨损伤常引起ACLR后主观功能不良结果，影响患者重返运动，OA风险增高等，但有研究也提出了不同观点，尚待进一步研究。研究显示，联合手术可取得较为理想的软骨治疗效果，但可能对术后感染和重返运动存在负面影响，仍需进一步验证。同时现有外科技术对于软骨再生无明显作用，而再生治疗对于软骨损伤和ACL损伤分别展现出较大潜力，但尚需进一步验证其对联合损伤的意义。

未来可以从以下方面进一步试验和研究：1）对软骨损伤大小的标准进行统一，更准确描述软骨损伤。在大型流行病学研究中更精确全面描述软骨损伤，进一步探究其发病率及相关影响因素，加深对此联合损伤的了解；2）可通过组合技术进一步阐释联合损伤病理发展机制，为ACL损伤合并软骨损伤提供潜在治疗靶点及最佳治疗方案；3）可通过更高证据等级的循证医学进一步比较ACLR联合不同手术技术的优劣；4）进一步验证再生治疗对于联合损伤的临床意义。