中医药治疗肾性蛋白尿用药规律分析

张慧芳, 王 峥

(河南中医药大学1第一临床医学院, 2第一附属医院肾病科, 郑州 450000)

蛋白尿是指24 h尿蛋白排泄总量超过150 mg,或尿蛋白定性试验阳性[1];肾性蛋白尿是指因各种原发性、继发性肾脏病变而导致的蛋白尿。在临床中,肾脏疾病起病隐匿,蛋白尿是肾脏病变中最早出现、最主要的临床表现,也是导致肾脏疾病进展的最危险的因素之一。蛋白尿患者患病周期长,且易反复。中医强调整体观念、辨证施治,中医药具有多成分、多靶点的特点,因此中医对蛋白尿的治疗有独特优势。现基于数据挖掘的方法对治疗肾性蛋白尿的临床文献进行系统分析,探求证治规律,为中医药治疗肾性蛋白尿提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源以“肾性蛋白尿”且以“中医”、“中西医”为检索词在中国知网(CNKI)、万方数据(WanfangDate)、维普中文期刊服务平台(VIP)检索文献,检索时限为2000年1月1日至2022年11月30日。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准:(1)文献明确提及有蛋白尿,符合《肾脏病学》[2]蛋白尿临床诊断标准;(2)使用中医药或中西医结合治疗肾性蛋白尿的临床观察、随机对照研究及个人经验医案等;(3)文献中有明确的中药方剂组成,疗效肯定;(4)医案举隅中首诊的中药复方。排除标准:(1)以外用药物、穴位贴敷或针灸治疗等非中药口服干预的研究;(2)药物组成不明确或方药不完整的文献;(3)方药组成药物相同的文献仅保留1篇;(4)动物实验研究、文献综述、Meta分析等非临床研究;(5)用药后无明显疗效的文献。

1.3 数据提取与规范化根据上述纳入标准及排除标准进行文献筛选及方药提取,录入Excel2016建立肾性蛋白尿方药数据库。根据2020版《中华人民共和国药典》[3]、《中药学》[4]及《中华本草》[5]中记载的中药名称对中药名称进行统一规范化命名。如“生黄芪”、“炙黄芪”统一规范为黄芪,“山萸肉”、“酒萸肉”统一规范为山茱萸,“仙灵脾”、“淫羊藿”统一规范为淫羊藿,“淮山药”、“怀山药”统一规范为山药等。参照2020版《中华人民共和国药典》[3]及《中华本草》[5]整理归纳药物的性味归经。根据《中医临床诊疗术语-证候部分》[6]及《中医诊断学》[7]将证型进行统一,如将“脾肾两虚证”、“脾肾亏虚证”、“脾肾两亏证”统一为脾肾两虚证,“瘀水停滞”、“血瘀水停”统一为瘀水互结证等。

1.4 数据分析利用Excel2016中的数据透视功能对录入的治疗肾性蛋白尿药物的频次、性味归经及功效进行“频次统计”;使用IBM SPSS Modeler18.0进行关联规则分析;使用IBM SPSS Statistics25.0中的二分类变量资料进行系统聚类分析,生成聚类树状图;因子分析采用主成分分析法,因子分析前对数据进行Bartlett′s球形检验,适合因子分析后用主成分分析、最大方差法旋转,发现潜在因子。

2 结果

2.1 文献筛选与数据提取根据纳排标准,本研究共纳入原始文献76篇,提取方剂105首,中药217味,累计药物使用频次1 442次。

2.2 证型分布76篇文献中105首方剂提取证型26个,本证以脾肾两虚为主,标证以湿热、瘀结、瘀阻为主,频次≥4的证型见表1。

表1 肾性蛋白尿证型分布

2.3 药物频次分析结果

2.3.1 高频药物 217味中药中药物使用频次最高的是71次,使用频次最低1次。在105首方剂中,将使用频次≥15次的药物作为高频药物,共28味;前10味是黄芪、白术、茯苓、芡实、甘草、山药、丹参、金樱子、山茱萸、党参。见表2。

表2 105首方剂中高频药物分布

2.3.2 药物功效 217味中药按功效分类共有18类,使用频数最多的是补虚药,其次为利水渗湿药、清热药、收涩药、活血化瘀药,见表3。

表3 高频药物功效分布

2.3.3 四气五味 根据《中华人民共和国药典》及《中药学》对药物的四气、五味及归经进行统计,药物四气以平性和温性为主,五味以甘味为主,归经以脾、肝、肾经为主,见表4。

表4 药物性味、归经频次统计

2.4 关联规则分析使用SPSS Molder18.0的Aprior算法对105首中药复方进行关联规则分析,设置关联规则参数最低支持度为10%,置信度为80%,最大前项数为2,得到核心关联规则74个,支持度最高的20对药物组合见表5。将SPSS Molder18.0得出的药物关联规则链接输入Cytoscape3.8.2,对核心药物进行网络可视化分析,见图1。

表5 中医药治疗肾性蛋白尿常用药物组合

2.5 系统聚类和因子分析使用SPSS25.0软件的对高频药物进行聚类分析,得到聚类分析树状图,见图2,采用组间联结的方法,得到5个药物组合,见表6。28味高频药物因子分析:KMO=0.545,Bartlett′s球形度检验:χ2=701.016,Ρ<0.001。提示,变量间有较强的相关性。应用主成分分析法,经最大方差法旋转,提取11个公因子,累计方差贡献率68.634%。见表7,图3。

图3 高频药物旋转后因子载荷图

表6 药物聚类新处方

表7 核心药物因子分析

3 讨论

蛋白尿是肾脏病的主要临床表现,属中医“精”的范畴,是人体的精微物质。人体之精由先天之精及后天脾胃运化的水谷之精共同构成。人体“精微下泄”则产生蛋白尿,肾性蛋白尿发病与感受外邪、饮食起居及先天禀赋有关,湿、热、瘀为其重要的病理因素[8-9]。人体之精有赖脾气之统摄,肾气之封藏,固密于体内。肾气充盛,精关有固,则精微得守;肾气虚衰,封藏失司,精微不能内守,下泄随尿而出则为蛋白尿[10]。脾为后天之本,主运化升清,“中气不足,溲便为之变”,脾气虚弱,运化失司,清气不升,精微不布,下注于尿液而成蛋白尿[11-12]。

本研究发现药物使用频次最高的10味中药是黄芪、白术、茯苓、芡实、甘草、山药、丹参、金樱子、山茱萸、党参。黄芪性微温,味甘,功能补气升阳、固表止汗、利水消肿、托毒敛疮等。研究显示,黄芪具有抗炎、提高机体免疫力、保护心血管、减少尿蛋白等作用[13],黄芪甲苷是黄芪最主要的活性成分,黄芪甲苷能够通过抑制转化生长因子β1(TGF-β1/Smads)信号通路发挥肾脏保护作用,减少24 h尿蛋白量[14]。白术具有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎的功效,白术有效成分白术多糖能够有效降低尿蛋白[15]。茯苓具有健脾宁心、利水渗湿的功效,茯苓水提物能显著降低24 h尿蛋白水平,提高肾小球滤过率,加快肌酐等代谢产物的排出[16]。芡实入脾肾经,功专补脾固肾、涩精止遗,能改善肾脏病理损伤,降低蛋白尿,保护肾功能[17]。山药具有抗炎、降血糖、调节免疫、抗肿瘤、降尿酸的药理作用[18],山药多糖能减轻肾小球与肾小管细胞的炎症浸润,从而减少尿蛋白,保护肾脏[19]。久病多瘀,尿蛋白的漏出增加使体内血清白蛋白减少,胶体渗透压下降,易致血栓形成。丹参活性成分具有扩张血管,降低血液黏度,修复受损血管内皮细胞的功效[20]。

本研究显示,治疗肾性蛋白尿的药物以补虚药、利水渗湿药、清热药、收涩药、活血化瘀药为主。这与肾性蛋白尿本虚标实的病机相符合。药物性味归经频次显示,药物四气以平性、温性、寒性为主,平性频次最多。平性药物药性和缓,在治疗虚证时有“补剂入平,缓复虚损”之功,使方剂整体不致偏颇[21];且平性药“性平力不平”,可同时作用于寒热,是病症的靶药[22]。“温”能温中、散寒、补虚、助阳、止痛、温通等,现代研究显示,温性中药具有提高中枢神经系统兴奋性、肾上腺髓皮质功能,促进能量与物质代谢的药理作用[23-24]。肾性蛋白尿的病理因素主要为“湿、热、瘀”,寒性药具有很好的清热解毒、凉血化瘀、利湿等功效。温性与寒性频次相差不大,看似相互矛盾,但多是根据病情所采取的特殊配伍方式,使凉不损气,温不动血,寒不伤阳,热不耗阴[25]。药味以甘、苦味为主,“甘”能补、能和、能缓;“苦”能燥、能泻。肾性蛋白尿的病机以本虚为主,故重用甘味药以补益其虚损,甘温益气,甘寒养阴,药味与药性相结合以发挥药物最大作用。苦味药多寒凉,苦味与寒凉相结合则具有清热、凉血、利尿等作用,故医家多用甘味药与苦味药以标本兼治。药物归经以脾、肝、肾、肺经为主,与肾性蛋白尿的病因病机相合,与中医整体观念与辨证论治相统一,体现了证-治-方药理论。

本研究显示,支持度最高的药物组合大多围绕黄芪组对,凸显出黄芪在治疗肾性蛋白尿中的重要性。黄芪,有“补气圣药”之称,能够“补中,益元气,温三焦,壮脾胃”[26],治疗中加入黄芪可增强补益固涩的作用。山药,味甘,性平,功能补脾养胃、生津益肺、补肾涩精,平补肺脾肾三脏之阴;山药多糖能改善肾功能,对缺血再灌注后引起的肾脏损伤有显著保护作用[27]。黄芪与山药相伍,黄芪补气升阳,山药益气养阴,两者相合,一阴一阳,相互为用[28],共同减少蛋白尿的漏出。黄芪与茯苓、白术相伍可增强益气健脾、利水渗湿之功。肾性蛋白尿患者,易出现水肿,茯苓淡渗以利湿,白术苦温以燥湿,二者配伍,一渗一燥,尽除已停之水湿[29],再伍以黄芪,更奏利水消肿之效。丹参,养血活血,祛瘀生新,有“一味丹参饮,功同四物汤”之称,黄芪-丹参相配,即能补气生血,又能活气血,使气血补而不滞。此主要针对于“瘀”的病机。山茱萸,补益肝肾、涩精固脱,山茱萸配伍黄芪则气阴双补,益气固涩之力增强,能明显减少肾炎小鼠的尿蛋白情况,保护肾功能[30]。山药性平,能补益脾肾,山茱萸滋肝肾之阴,又助肾阳固肾精,两者合用,则虽性温却不燥烈,善补益却不峻猛,又加入黄芪推动气血运行,则滋养而不滋腻,共担健脾益肾、固摄精微之责。

聚类分析得到5个聚类组合,因子分析得到11个公因子。两者都是将变量按相关性进行分类的方法,结果有一定的相似性。C1类以解表药为主,为F4、F6组合去熟地黄加防风,其中柴胡-黄芩为经典药对,两药相伍,调和表里,疏清并行,调畅枢机。肾脏疾病的发生与外邪侵袭密切相关,有研究发现柴胡汤剂可减少体内炎症因子的产生,有效改善机体的炎症状态,减轻蛋白尿现象及相关症状[31-33];防风有抗炎、抗菌增强免疫的药理作用[34],常为祛风解表首选药。F2、F11与C2大致相同,以清热解毒利湿为主。肾主水,肾虚则湿浊之邪易于蓄积,难以排除;湿浊内蕴,则降浊利湿是常法。薏苡仁,甘淡寒,利湿健脾,清热排脓;车前子清热利尿通淋,渗湿止泻,是临床最常用的利尿药。白花蛇舌草清热解毒,活血利尿;且清热利湿类中药可以调节机体免疫,减少免疫复合物形成,清除堆积在肾脏的湿热毒邪及湿浊等病理产物[35]。土茯苓除湿毒,降浊气,通调三焦。陈皮理气化痰,鼓动气机以助利水渗湿。诸药合用,共奏清热利湿,降浊通腑之效。C3与F3基本相似,包括黄芪、白术、茯苓、党参,为四君子汤加减,主以健脾益气。四君子汤能够明显改善糖尿病大鼠肾损伤,改善肾小球系膜基质增生,降低肾病大鼠尿蛋白、肌酐、尿素氮水平[36],改善脾虚证患者细胞免疫与体液免疫[37-38]。蛋白尿属于清阳不升,精微下泄,故加用黄芪补气升阳。C4与F1+F7+F8相同。C4类为六味地黄丸加减。现代药理研究表明六味地黄丸具有扩张血管,改善肾脏血流灌注,提高肾脏功能的作用[39],且能减轻肾脏病理损害[40-41],延缓慢性肾脏病的进展[42-43]。C5类包括芡实、金樱子、菟丝子、牛膝。芡实、金樱子两者均为收涩药,芡实甘涩性平,味甘补脾有祛湿止泻之功,味涩益肾,有固精缩尿之效;金樱子酸涩性平,收涩固下为其主要特点;两药配伍,名为“水陆二仙丹”,酸收甘缓,共奏益肾敛精、固涩下元之功。水陆二仙丹能减轻肾脏病理损害,降低蛋白尿[44-45]。菟丝子味辛甘性平,补益肝肾,禀气中和,具有温而不燥,补而不滞的特点。牛膝苦甘酸平,入肝肾经,功能补肝肾、强筋骨、利尿通淋、逐瘀通经,并能引血下行,引火归元,使阴阳互生。

综上所述,肾性蛋白尿用药以平、温、寒及甘、苦为主,药物多归脾、肝、肾、肺经,体现了中医整体观念。治疗上,以补虚药、利水渗湿药、清热药、收涩药、活血化瘀药为主,最常用药对为黄芪-山药,聚类组合有疏风散热、清热解毒、健脾益气,滋阴益肾,涩精固脱等不同侧重配伍。