N- 乙酰半胱氨酸对重型再生障碍性贫血患者异基因造血干细胞移植后血小板恢复的影响

张江召, 刘 敏, 黄知平, 唐元艳

(长江大学附属荆州医院血液内科, 湖北 荆州 434020)

重型再生障碍性贫血(Severe aplastic anemia,SAA)是再生障碍性贫血中的一种,属于骨髓衰竭性疾病,由免疫功能紊乱导致,其起病急病情重,不经有效治疗在短期内易死亡[1]。由于治疗方式的不断改进,其生存率显著提高[2]。造血干细胞移植是治疗儿童和成人多种恶性和非恶性疾病的公认治疗方法,其中异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)可有效治疗再生障碍性贫血,使患者的预后及生活质量明显提高[3-6]。但移植期间易发生血小板减少,增加发生出血及移植相关死亡的风险,影响患者预后[7]。N-乙酰半胱氨酸是细胞内还原型谷胱甘肽与L-半胱氨酸的前体,其能够促进细胞内谷胱甘肽的合成,而谷胱甘肽则是细胞内一种重要的天然抗氧化剂,能够对抗氧化剂的损伤作用,因此,N-乙酰半胱氨酸间接参与了细胞的抗氧化防御机制[8]。有研究表明,N-乙酰半胱氨酸在一些血液系统的治疗中也显示出一定临床应用前景,其作用的发挥主要与其清除体内氧自由基以及抑制氧化应激和炎性反应有关[9]。也有研究证实,N-乙酰半胱氨酸可以治疗免疫性血小板减少症[10],在治疗血小板减少性紫癜中也有一定效果,能够促进患者血小板提高且不存在明显不良反应[11]。另外有研究显示,糖皮质激素、血浆置换和N-乙酰半胱氨酸输注联合应用在改善再生障碍性贫血中效果显著[12]。

本研究旨在探讨N-乙酰半胱氨酸对重型再生障碍性贫血患者异基因造血干细胞移植后血小板恢复的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例收集与分组以2013年2月至2018年3月期间在长江大学附属荆州医院进行allo-HSCT治疗的62例SAA患者为研究对象,纳入标准:(1)符合《再生障碍性贫血诊断治疗专家共识》中关于SAA的诊断标准[13];(2)无其他血液系统疾病;(3)具有异基因造血干细胞移植适应证,移植前重要脏器功能正常。排除标准:(1)临床资料不完整;(2)患有严重免疫系统疾病;(3)认知功能障碍;(4)入组前曾服用免疫抑制剂、皮质类固醇激素。收集患者一般资料(见表1),使用随机数字表法将62例SAA患者分为两组,对照组(n=31)未应用N-乙酰半胱氨酸;N-乙酰半胱氨酸组(n=31)静脉滴注N-乙酰半胱氨酸,具体为5%葡萄糖注射液加入乙酰半胱氨酸500 mg,缓慢静脉滴注,每天1次,维持4 h。移植物抗宿主病(GVHD)的预防使用短疗程甲氨蝶呤(MTX)联合环孢素(CsA)或他克莫司(FK506)。本研究获得长江大学附属荆州医院医学伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。

表1 一般资料对比[M(范围)]

1.2 观察指标血小板恢复效果通过以下4个指标进行分析:血小板计数恢复时间、粒细胞植入时间、移植1个月后骨髓巨核细胞计数、血小板输注量。观察两组患者有无发热、乏力、水钠潴留、心功能不全不良反应发生。

1.3 随访门诊复查的方式进行随访,随访3年,总生存期为干细胞回输日至死亡日期或随访结束。

2 结果

2.1 一般资料两组患者的性别、年龄、体质量指数、疾病类型、移植类型、移植前病程、预处理方案、干细胞输注数量、血小板恢复前应用可能影响血小板药物及合并病毒感染等差异无统计学意义(P均>0.05),两组具有可比性。见表1。

2.2 两组治疗效果分析对比两组患者治疗效果,N-乙酰半胱氨酸组患者≥50×109/L、≥100×109/L的血小板恢复时间更短,骨髓巨核细胞多,血小板输注量更少(P均<0.05)。见表2。

表2 3组患者血小板恢复时间、粒细胞植入时间、血小板输注量比较

2.3 两组不良反应分析对比两组治疗后的不良反应,对照组患者出现2例发热(6.5%),5例乏力(16.1%),4例水钠潴留(12.9%),3例心功能不全(9.7%),而N-乙酰半胱氨酸组患者仅出现2例乏力(3.2%),1例水钠潴留(6.5%)。对照组不良反应发生率(45.2%)高于N-乙酰半胱氨酸组(9.7%),差异具有统计学意义(χ2=9.807,P=0.002)。

2.4 影响血小板恢复的风险因素分析以性别、年龄、体质指数、疾病类型、移植类型、移植前病程、预处理方案、回输MNC、回输CD34+细胞、应用可能影响血小板药物、合并病毒感染、是否使用N-乙酰半胱氨酸为自变量分析影响血小板恢复时间的风险因素,结果可见,血小板计数恢复至100×109/L之前应用可能影响血小板恢复的药物及是否使用N-乙酰半胱氨酸是影响血小板恢复时间的主要因素(P均<0.05)。见表3。

表3 逐步回归模型分析

2.5 生存分析3年随访结束后,对照组与N-乙酰半胱氨酸组总生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见图1、表4。

图1 两组患者移植后生存曲线分析

表4 两组生存率比较/例(%)

3 讨论

血小板对机体止血有重要功能,SAA患者在治疗后可因血小板减少导致严重出血甚至危及生命[14]。持续性血小板减少是allo-HSCT后常见的并发症,并且会降低患者的生存率[15-16]。使SAA患者的血小板水平在allo-HSCT后尽快恢复是影响患者健康及预后的重要因素。N-乙酰半胱氨酸作为还原型谷胱甘肽的前体具有一定的抗氧化作用,多以粘液溶解剂应用于多种呼吸系统疾病[17]。血液中较低水平的谷胱甘肽与多种疾病有关,N-乙酰半胱氨酸能够提高谷胱甘肽的水平,这对于免疫系统、呼吸系统、心血管系统、神经系统、血液系统等疾病的治疗具有广阔前景[18-20]。据报道,原型谷胱甘肽对脾功能亢进造成的血小板减少有不同程度的改善作用[21]。目前关于N-乙酰半胱氨酸治疗血液系统疾病如特发性血小板减少性紫癜、血液肿瘤化疗不良反应均有研究,但对血液系统疾病的治疗效果仍然存在争议[22-23]。

本研究通过给予患者N-乙酰半胱氨酸治疗并观察患者治疗效果。结果表明,使用N-乙酰半胱氨酸组的患者相对于对照组在≥50×109/L、≥100×109/L的血小板恢复时间更短,骨髓巨核细胞多,血小板输注量更少。高丽丽等[11]研究发现加用N-乙酰半胱氨酸治疗可使患者血小板上升。祝晓玲等[24]报道指出,N-乙酰半胱氨酸还可以改善辐射导致小鼠永久性骨髓造血损伤,恢复小鼠造血干细胞功能。本研究结果表明,N-乙酰半胱氨酸组的不良反应患者数量及症状均较对照组患者少,说明N-乙酰半胱氨酸治疗的安全性较高。通过逐步回归模型分析影响血小板恢复的风险因素,结果表明血小板计数恢复至100×109/L之前应用可能影响血小板恢复的药物及是否使用N-乙酰半胱氨酸是影响血小板恢复时间的主要因素。 本研究中对照组有12例患者在开始接受治疗前使用过影响血小板的药物,N-乙酰半胱氨酸组则有17例患者使用过类似药物,为严格控制影响研究的因素,患者曾使用的药物包括利可君、咖啡酸、重组血小板生成素这3种,未纳入使用其他药物的患者。以上3种药物均可促进血小板生成,故在此药物基础上使用N-乙酰半胱氨酸能使血小板恢复效果更佳,而未曾使用过升血小板药物直接使用N-乙酰半胱氨酸也能达到良好治疗效果,这可能与个体差异性有关,同时也可一定程度上提示N-乙酰半胱氨酸具有升高血小板水平的作用。

综上所述,SAA患者在allo-HSCT治疗后,应用N-乙酰半胱氨酸做进一步治疗可升高血小板计数水平。本研究也存在一定局限性,如样本量较少,可能不足以支持结论的可靠性,同时也存在其他因素影响结论的推广应用,今后将考虑扩大样本量并开展更多的研究以支持结论的可靠性。