利福昔明联合枯草杆菌二联活菌治疗小肠细菌过度生长的研究

于兰 闫志辉 罗哲 郑岩 崔立红

解放军总医院第六医学中心消化内科（北京 100048）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）主要表现为黏液脓血便、腹痛、腹泻，重症患者可诱发癌变，其确切病因不明，遗传背景、环境、感染等因素均与其发病相关［1-2］，近年来国内外的研究表明肠道菌群失调诱发肠道免疫系统异常在其发病中起到了重要作用［3-4］。小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）是指小肠内的细菌数量升高或菌群种类改变，多项研究表明其与多种疾病相关并参与炎症免疫反应［5-8］。小肠细菌过度生长有直接诊断和间接诊断两种方法，其中直接检测小肠液中菌落数≥105CFU/mL 为金标准，但是因其具有侵入损伤、耗时较长、价格昂贵等不足，导致在临床中很少应用。本研究应用间接诊断的方法：甲烷氢呼气试验来检测UC 患者及健康人群中的SIBO 及OCTT，对UC 患者中的SIBO 患者应用抗生素（利福昔明）和肠道有益菌（枯草杆菌二联活菌）进行治疗，观察治疗后其转阴率及炎症缓解情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 依据《炎症性肠病诊断与治疗共识意见》（2018 年北京）［9］，筛选自2019 年6 月至2021 年10 月就诊于我院消化内科的100 例UC 患者纳入研究。纳入标准：（1）符合UC 的诊断。（2）患者就诊时处于活动期。（3）疾病严重程度为轻-中度。（4）年龄18 ～60 岁。排除标准：（1）患可引起SIBO 阳性的疾病：肝脏病变、糖尿病、代谢综合征等的患者。（2）曾进行腹部手术的患者。（3）1 个月内使用过影响胃肠动力的药物、抗生素、PPI 的患者。（4）患有严重心脏、呼吸等疾病的患者。（5）妊娠及哺乳期女性。选择同期在我院进行健康体检的50 例健康人作为对照组纳入研究。

1.2 研究方法

1.2.1 甲烷氢呼气实验 所有受试者检查前1 d禁烟，禁高碳水化合物食物，禁高纤维食物，禁食水12 h 以上后接受检查。空腹状态下向气体袋内吹气1 次，30 min 后服用乳果糖10 mL 每隔30 min进行吹气检测，共测量8 次。由甲烷-氢气分析仪（BreathTracker）进行检测。满足以下一条即可以诊断SIBO 阳性：（1）甲烷氢浓度＞基础值12 PPm。（2）基础氢气值≥20 PPm。（3）甲烷+氢气浓度升高＞基础值15 PPm。（4）检查过程中出现双峰曲线。OCTT 是指食物从口腔到盲肠的时间，用氢气的峰值出现的时间判断即高于基线值12 PPm 的上升时间。

1.2.2 分组及治疗方法 将SIBO 阳性的UC 患者随机分为两组：对照组应用枯草杆菌二联活菌胶囊（北京韩美药品有限公司，500 mg，3 次/d，14 d），治疗组应用枯草杆菌二联活菌胶囊（北京韩美药品有限公司，500 mg，3 次/d，14 d）同时加用利福昔明治疗（意大利阿尔法韦士曼制药公司，0.2 g，4 次/d，14 d）。治疗结束后观察两组患者的SIBO转阴率，治疗前及治疗后所有患者空腹抽血检查炎症指标：IL-6、CRP，记录患者腹痛、腹泻、便血等临床症状。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0进行数据分析。计量资料数据符合正态分布，以（±s）表示，两组间比较应用独立样本的t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UC 组与健康对照组的SIBO 100 例UC 患者中SIBO 阳性者41 例（41/100，41.0%），其中男23 例，女18 例。50 例健康对照组中SIBO 阳性者9 例（9/50，18.0%），其中男5 例，女4 例。UC 患者中SIBO 高于健康对照组（χ2= 6.933，P= 0.008），差异有统计学意义。UC组和健康对照组相比SIBO 发病率在性别及年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 UC 患者与健康对照组OCTT 比较 UC 患者的平均口盲传输时间OCTT 值为（128.8±20.3）min长于健康对照组（90.7 ± 33.6）min，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 UC 组和健康对照组OCTTTab.2 OCTT in UC patients and healthy controls

2.3 UC SIBO阳性患者与SIBO阴性患者的OCTT比较 UC 合并SIBO 阳性患者的平均OCTT 值为（150.5 ± 22.6）min 长于SIBO 阴性的患者（108.3 ±29.7）min，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 UC 中SIBO 阳性患者和阴性患者OCTTTab.3 Comparison of OCTT of different types of UC

2.4 利福昔明联合枯草杆菌二联活菌治疗SIBO的效果

2.4.1 两组治疗后SIBO 转阴率 41 例UC 合并SIBO 的患者分为两组：对照组（n= 21）、治疗组（n= 20）。对照组：应用枯草杆菌二联活菌胶囊（500 mg，3 次/d，14 d）治疗；治疗组：应用枯草杆菌二联活菌胶囊（500 mg，3 次/d，14 d）同时加用应用利福昔明治疗（0.2 g，4 次/d，14 d）。治疗后：对照组5 例患者的SIBO 转为阴性（5/21，23.8%）；治疗组13 例患者转为阴性（13/20，65.0%）高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗后SIBO 转阴率Tab.4 Effect of the two groups after treatment 例

2.4.2 两组治疗后IL-6、CRP 变化 治疗组：治疗后炎症指标IL-6 及CRP 均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），提示抗生素联合肠道有益菌有助于减轻炎症病变缓解病情。对照组：治疗后IL-6 及CRP 较治疗前有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组治疗后IL-6、CRP 变化Tab.5 Comparison of IL-6 and CRP after treatment in the two groups ±s

表5 两组治疗后IL-6、CRP 变化Tab.5 Comparison of IL-6 and CRP after treatment in the two groups ±s

对照组（n = 21）治疗组（n = 20）IL-6（pg/mL）治疗前治疗后t 值P 值CRP（mg/L）治疗前治疗后t 值P 值48.15 ± 5.3 40.22 ± 6.2 1.436 0.255 50.16 ± 8.5 20.31 ± 7.1 3.652 0.007 30.18 ± 4.7 23.66 ± 6.3 1.928 0.129 33.36 ± 3.4 10.22 ± 4.1 4.012 0.011

3 讨论

UC 属于炎症性肠病的一种类型，主要表现为黏液脓血便、腹泻、腹痛，重症患者可出现发热、炎症指标升高等全身性反应。近年来我国UC 的发病率逐年升高，且发病年龄有逐渐低龄化趋势。UC 的确切病因不明。有研究表明，肠道菌群在其发生过程中起到了重要作用，肠道菌群的变化可以激活肠道免疫系统，从而造成免疫失衡诱发一系列炎症反应［10］。

在本研究中我们发现UC 患者的SIBO 阳性率为41%，明显高于健康对照组18%，与既往的文献相符［11］。原因可能与UC 患者中存在小肠黏膜形态和动力异常有关。JEFF 等［12］应用共聚焦显微镜对UC 患者进行内镜下观察，发现其肠道细胞间距增大，肠道通透性较正常对照组明显增加。研究表明UC 患者的乳果糖/甘露醇比值（L/M）增大，从侧面证实其小肠黏膜通透性增加，电镜下观察发现回肠黏膜绒毛排列紊乱，细胞间隙扩大提示小肠上皮屏障结构破坏。UC 患者小肠功能异常可能与其发病时肠黏膜功能受损，对电解质及肠液的吸收明显减少有关，同时，受损的肠黏膜导致肠道通透性增加。还有研究表明UC 患者炎症因子失衡，导致肠蠕动功能改变，增加SIBO发病率。

SIBO 的存在容易引起肠道菌群紊乱，引发炎症介质及免疫反应促进黏膜损伤［13］。研究表明在多种疾病中如肠易激综合征、脂肪肝、肝硬化等中均存在SIBO［14-16］。肠道菌群的改变是UC 发病的重要机制，正常的肠道菌群可以加强肠上皮屏障功能，抑制病菌生长从而起到调节炎症反应的作用。国内外一些学者应用粪菌移植治疗重症UC患者，发现大部分患者腹痛、腹泻及黏液脓血便症状明显减轻，内镜检查发现黏膜充血水肿及糜烂症状明显减轻［17-18］。在本研究中也发现UC 患者的炎症指标（IL-6、CRP）明显升高，可能导致氧化应激、胃肠道蠕动延迟，上述因素均会导致SIBO 的产生进而形成恶性循环。

SIBO 的诊断方法分为两种：（1）直接诊断：为SIBO 诊断的金标准——直接检测小肠液中菌落数≥105CFU/mL 为阳性标准，但是该法因需要插管至小肠，操作过程中容易造成侵入损伤、耗时较长、价格昂贵等弊端，在临床中很少应用。（2）间接诊断：甲烷氢呼气试验目前已成为检测SIBO 的主要间接诊断方法，若患者存在SIBO，口服糖类底物后过度生长的细菌可以将其发酵产生H2和CH4，甲烷、氢水平明显升高后达到诊断标准可明确诊断，甲烷氢呼气试验诊断SIBO 的灵敏度为85.7%，特异度为90.9%，可作为诊断SIBO 的简便无创的方法［19-20］。本研究中应用甲烷氢呼气试验进行检测取得了良好的效果。本研究测定了UC 患者和正常人的口盲传输时间OCTT，OCTT 反映的是食物从口腔到盲肠的时间，在检测中用氢气峰值出现的时间作为判断标准，OCTT 延长说明肠道动力减慢，缩短表示肠道动力过快，发现UC 患者的OCTT 为（128.8 ± 20.3）min，较正常人明显延长（90.7 ± 13.6）min，OCTT 延长肠道动力减慢可使患者出现腹部饱胀不适、腹痛等症状，其与肠道通透性增加可能共同促进了SIBO 的产生。

利福昔明是一种非氨基糖甙类抗生素，口服后主要在肠道起到抗菌作用，且在肠道的吸收较少安全性高，有助于UC 患者临床缓解［21-22］。利福昔明抗菌谱较广，涵盖了大部分革兰阳性菌和革兰阴性菌，因其不被肠道吸收所以不会改变原有肠道菌群的构成，起到直接的杀菌活性。枯草杆菌二联活菌胶囊是临床常用的肠道有益菌，无需冷藏便于携带，主要成分为枯草杆菌及屎肠球菌，应用枯草杆菌二联活菌一方面可以直接补充肠道有益菌；另一方面可以通过竞争机制形成的黏附屏障，阻止有害菌在肠上皮的黏附并通过消耗氧气造成厌氧环境进而抑制病原菌的繁殖［23-24］。本研究中应用上述两种药物对SIBO 阳性的UC 患者进行治疗，二者联合应用的有效率明显优于单用肠道有益菌组，患者的腹痛、腹胀不适、便血等症状明显缓解，治疗后炎症指标IL-6、CRP 均较治疗前明显降低，起到了很好的抗炎作用。原因可能为利福昔明有广泛的抗菌谱，可以直接杀灭革兰阴性菌及革兰阳性菌，在进行杀菌的同时枯草杆菌二联活菌胶囊起到了增加了肠道有益菌，阻止病原菌的繁殖从而调整肠道菌群的作用，二者联合应用最终取得了较好的治疗效果。综上，本研究表明UC 患者中存在较高的SIBO 发病率，且OCTT 较正常人延长；利福昔明联合枯草杆菌二联活菌胶囊对SIBO 有很好的治疗作用，根除SIBO后UC 患者的炎症指标明显改善，症状明显缓解。

【Author contributions】YU Lan：collected the data and wrote the article.YAN Zhihui and LOU Zhe：collected and organized the data.ZHENG Yan：analyzed the data and reviewed the artical.CUI Lihong：designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.