补肾活血方对复发性流产PSG-1 影响的研究

夏晨年 黄婷 丁晓海 康烨 崔英

（1 江西中医药大学2021 级硕士研究生 南昌 330004；2 江西中医药大学2022 级硕士研究生 南昌 330004；3 江西省妇幼保健院 南昌 330006；4 江西省中西医结合女性生殖重点研究室 南昌 330006）

复发性流产是指与同一性伴侣连续发生2 次或以上的自然流产[1]，一般为20～24 周之前，国内定义时间略有不同，延后到28 周之前[2]。复发性流产的病因很多，包括子宫解剖结构异常、内分泌紊乱、血栓前状态、免疫性疾病和子宫内膜功能障碍等，约50%复发性流产患者无法确定胎儿妊娠丢失的危险因素[3]。为探索复发性流产的复杂机制，前期以不明原因复发性流产女性及正常妊娠无流产史女性的血液为标本，检测两组蛋白质谱，找出与流产密切相关的5 个蛋白进行平行反应监测（Parallel Reaction Monitoring, PRM）验证，其中3 个差异蛋白功能与人妊娠特异性β1 糖蛋白（Pregnancy Specific β1 Glycoprotein,PSG-1）类似[4]。有研究表明，PSG-1 可以诱导转化生长因子β1，控制囊胚植入、滋养层分化以及血管生成的激活，从而影响人绒毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）的血清水平[5]。本研究采用补肾活血方治疗复发性流产，通过观察PSG-1 的变化及其与其他临床指标的相关性，了解补肾活血方对复发性流产的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究获得江西省妇幼保健院医学伦理委员会批准（伦理号：EC-WJWKT-201904）。随机选取2021 年3 月至2022 年10 月就诊于江西省妇幼保健院中医科门诊的复发性流产早孕期肾虚血瘀型患者50 例为治疗组，并选取同期正常妊娠女性50 例为观察组。除流产次数外，两组年龄、纳入时孕周、体质量指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且资料验证符合正态分布。见表1。

表1 两组一般资料比较（）

表1 两组一般资料比较（）

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1.2 入组标准 治疗组诊断标准：参照《中医妇科学》[6]和《实用妇产科诊疗规范》[7]的复发性流产相关诊断标准。中医诊断标准：屡孕屡堕2 次以上。肾虚血瘀证表现：早孕期腰膝酸软，腹刺痛，时时下坠，或伴阴道不时流血，色暗红或伴有血块，舌质紫暗，或舌底脉络曲张紫暗，脉沉涩或弦涩。西医诊断标准：与同一性伴侣连续发生2 次或2 次以上的自然流产。有停经史，HCG 检测阳性，下腹疼痛或腰骶疼痛，伴有阴道流血，超声检测RI 升高等。纳入标准：（1）符合诊断标准；（2）月经周期正常，年龄22～36岁；（3）知情同意，签署知情同意书；（4）有良好依从性。排除标准：（1）超声及宫腔镜检查有子宫及其附件的器质性病变，如输卵管闭塞不通、伞部粘连和子宫纵隔等；（2）有女性内分泌性疾病，如高催乳素血症、甲状腺功能减退等，男方精子染色体和畸形率异常；（3）有自身免疫性疾病和感染性疾病；（4）有精神性疾病和不良习惯；（5）既往有血栓史；（6）合并心、肝、肾及全身免疫功能异常。

1.3 治疗方法 治疗组：补肾活血方以寿胎丸辨证化裁：桑寄生9 g、熟地15 g、山茱萸9 g、陈皮9 g、菟丝子15 g、白芍6 g、茯苓9 g、三七9 g、川续断6 g、丹参10 g、甘草3 g，1 剂/d，每剂水煎2 次，每次取汁150 ml，药汁混合，早晚分服；阴道流血者加仙鹤草、侧柏炭；如兼舌边尖红，热象明显者加用生地、丹皮、栀子；兼便秘者加用增液汤；兼阴虚有热者加用女贞子、旱莲草。治疗组用药观察至孕12 周。观察组：不用药。

1.4 观察指标 采用生化分析仪检测血清HCG 和E2水平，彩超监测胎儿发育状况及子宫动脉RI 值，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测PSG-1，治疗组治疗前后检测PSG-1 水平，观察组检测1 次PSG-1水平。

1.5 疗效判定标准 参照《实用妇产科诊疗规范》[7]制定标准。治愈：B 超检查胎儿大小符合妊娠周数，患者生命各项指标平稳，无腹痛下坠、阴道流血等先兆流产症状，停药后胎儿发育正常，血HCG 等指标上升。未愈：血HCG 等指标达不到预期值甚至下降，出现腹痛下坠、阴道流血等先兆流产症状甚至流产，或无先兆流产症状但B 超提示胎儿大小小于妊娠周数。

1.6 统计学分析 采用SPSS26.0 软件对收集的数据资料进行医学统计分析。计数资料以%表示，行χ2检验；计量资料以（）表示，行t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血清HCG 和E2比较 治疗组在治疗途中因交通不便等因素影响复查时间脱落4 例。治疗后，治疗组血清HCG 和E2显著升高，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组HCG 和E2治疗后与观察组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组HCG 和E2 比较（）

表2 两组HCG 和E2 比较（）

注：治疗组治疗前后比较*P＜0.05；治疗后与观察组比较△P＞0.05。

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2.2 治疗组治疗前后双侧RI 之和比较 治疗组治疗后双侧RI 之和较治疗前显著降低，差异有统计学意义（t=6.264，P=0.000）。见图1。

图1 治疗组治疗前后双侧RI 之和比较

2.3 两组血清PSG-1 比较 治疗组治疗后血清PSG-1 较治疗前升高，差异有统计学意义（t=-17.168，P=0.000）；治疗组治疗前和观察组比较，差异有统计学意义（t=-5.985，P=0.000）；治疗组治疗后和观察组比较，差异无统计学意义（t=-1.058，P=0.293）。见图2、图3。

图2 治疗组治疗前后PSG-1 比较

图3 两组PSG-1 比较

3 讨论

PSG-1 属于免疫球蛋白家族，是主要在胎盘中分泌表达的妊娠相关糖蛋白，在妊娠的各种过程发挥作用，如调节免疫、改善滋养细胞分化、促进新生血管生成和抗血小板聚集等[8]，这些功能可能源于PSG-1 激活与之相关的抗炎细胞因子转化生长因子TGF-β1 和TGF-β2[9]，减少促炎细胞因子的分泌，并增加T 调节细胞的数量[10]，有助于妊娠期间建立耐受环境[11]。经研究发现，PSG-1 的低水平表达往往预示着不良妊娠或其他妊娠并发症，如子痫前期[12]、胎儿生长受限[13]等，而PSG-1 在复发性流产的研究却是甚少。

复发性流产属中医学“滑胎”范畴，中医认为本病的主要发病机制是冲任损伤，气血失于濡养，以致胎元不固。肾虚血瘀型复发性流产多是由于先天或后天的气血不足，推动力不够，脉管空虚，血液停滞为瘀，累及于肾，肾精受累不能化生气血，因果反复，日久成疾。不同于西医治疗的“对症支持”，本研究采用传统中药补肾活血方，遵循“补虚化瘀，标本同治”的理念，以寿胎丸为基础，加入熟地、山茱萸以增补肾滋阴之效；陈皮、茯苓下气利水，如《金匮要略·水气病脉证并治第十四》篇所载“血不利则为水”；三七、丹参活血化瘀止血，促血管再生；白芍、甘草相伍，酸甘同用以化生营阴，亦有缓急止痛之效。

面对复发性流产的复杂机制我们尚不能完全清楚，要了解胎儿或胚胎的发育状况，就需要更多像HCG、E2等相关的生物标志物，尽可能得出综合性评估，PSG-1 在早期不良妊娠中与HCG、E2具有协同相关性，可能成为预测和诊断复发性流产的另一个重要生物指标。早在受精3 d 后，母体血清中可检测到PSG-1，这与囊胚附着子宫壁的时间一致[14]，而HCG 在囊胚着床1 d 后可检测到[15]，两者可能存在前后因果关系。8～10 周后两者出现分歧，HCG 出现平台期，PSG-1 则继续上升[16]，影响两者的因素可能发生改变，可以在中期不良妊娠治疗过程中继续探讨补肾活血方与PSG-1 的关系。本研究结果显示，补肾活血方尽管可以有效改善PSG-1 的表达水平，但基础的临床试验尚不能确定其机制就是通过PSG-1 来实现的，未来将继续开展分子细胞实验进一步验证补肾活血方的作用机制。