吉非替尼联合培美曲塞治疗老年非小细胞肺癌的疗效观察*

葛云茜 王占营 侯晓静

（河南省西平县人民医院呼吸与危重症医学科 西平 463900）

肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）是常见的肺癌类型，主要临床表现为胸痛、声音嘶哑、刺激性咳嗽等，多见于吸烟和（或）被动吸烟的人群[1]。临床上治疗该类患者的常用手段为手术治疗，而对于中晚期的老年NSCLC 患者手术治疗意义不大，一般多以化疗为主。常规化疗药为培美曲塞，起效较快，但部分患者经长期治疗出现耐药性，影响后期治疗效果。有研究发现[2]，吉非替尼是治疗NSCLC 的新型靶向药物，不良反应较少，已广泛应用于临床。基于此，本研究采用吉非替尼联合培美曲塞治疗老年中晚期NSCLC 患者，观察患者肿瘤生物学指标、血流动力学变化及不良反应情况。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2022 年10 月河南省西平县人民医院收治的86 例老年中晚期NSCLC 患者作为研究对象，采用抽签法分成对照组与观察组，各43 例。对照组男23 例，女20 例；年龄65～89 岁，平均（74.17±8.72）岁；病理类型：腺癌21例，鳞癌12 例，其他10 例；转移情况：骨13 例，肝10 例，脑12 例，其他8 例。观察组男23 例，女20例；年龄66～88 岁，平均（74.27±8.62）岁；病理类型：腺癌18 例，鳞癌14 例，其他11 例；转移情况：骨11例，肝12 例，脑14 例，其他6 例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（批准文号：20191219）。

1.2 诊断标准 NSCLC 参照《现代肿瘤学》[3]相关诊断标准：（1）胸部胀痛；（2）间歇或断续出现痰血；（3）出现呼吸道刺激症状；（4）局部出现咯血、咳嗽、呼吸困难等；（5）X 线检查可能看到局部肺不张、肺气肿或病灶周围出现肺部炎性变或浸润性病变；（6）骨显像检查有阳性发现：病灶部成骨反应静止、代谢不活跃。

1.3 入组标准

1.3.1 纳入标准 （1）符合上述NSCLC 诊断标准；（2）意识清楚，能正常交流；（3）临床资料完整；（4）患者家属均签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1）伴有重度躯体疾病；（2）合并重要脏器功能不全；（3）合并凝血功能障碍；（4）过敏性体质。

1.4 治疗方法 所有患者在化疗开始前7 d 预防性用药，叶酸片（国药准字H10970079）口服，0.4 mg/d，在治疗结束后21 d 停止用药；肌注维生素B12注射液（国药准字H41020633）1 mg，于治疗当日和治疗后次日给药；口服醋酸地塞米松片（国药准字H33020822）8 mg/次，2 次/d，在培美曲塞治疗给药前1 d、给药当天和给药后1 d 连服3 d。

1.4.1 对照组 给予注射用培美曲塞二钠（国药准字H20103287）治疗，将500 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液100 ml 中静脉滴注，滴注时间10 min 以上，每21 天给药1 次。

1.4.2 观察组 在对照组基础上加用吉非替尼片（国药准字J20180014）治疗，口服，0.25 g/次，1 次/d，于第8～21 天服用。21 d 为一个治疗周期，两组均治疗4 个周期。

1.5 观察指标

1.5.1 肿瘤生物学指标 治疗前后，于清晨抽取空腹外周静脉血5 ml，离心处理，检测血清胸甘激酶-1（TK-1）、细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。

1.5.2 血流动力学指标 治疗前后，采用全自动生化分析仪检测全血黏度低切、全血黏度高切、毛细管血黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数水平。

1.5.3 临床疗效 参照《肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准》[4]对两组临床疗效进行评估，完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，持续时间在4 周以上；部分缓解（PR）：肿瘤垂直径及最大直径乘积缩小50%以上，且持续时间在4 周以上，无加重现象；疾病稳定（SD）：肿瘤垂直径及最大直径乘积缩小少于50%，且体积增大在25%以内；疾病进展（PD）：肿瘤垂直径及最大直径乘积增大25%以上。总有效率=（CR例数+PR 例数）/总例数×100%。

1.5.4 不良反应 对比两组患者皮疹、瘙痒、恶心呕吐、肝功能损害等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS26.0 软件进行数据分析。临床疗效、不良反应等计数资料用%表示，采用χ2检验；肿瘤生物学指标、血流动力学指标等计量资料用（）表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组血流动力学指标比较 治疗后观察组全血黏度低切、全血黏度高切、毛细管血黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数改善幅度均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血流动力学比较（）

表2 两组血流动力学比较（）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

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2.3 两组肿瘤生物学指标比较 治疗后，观察组患者TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE 水平均明显低于对照组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肿瘤生物学指标比较（）

表3 两组肿瘤生物学指标比较（）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

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2.4 两组不良反应比较 对照组出现恶心呕吐3例、瘙痒3 例、皮疹2 例、肝功能损害1 例；观察组出现恶心呕吐1 例、瘙痒1 例。观察组不良反应总发生率（4.65%）低于对照组（20.93%），差异有统计学意义（χ2=5.108，P＜0.05）。

3 讨论

流行病学研究表明[5]，我国肺癌发病率位居第一，而NSCLC 占据肺癌患者的80%，严重威胁患者身体健康和生命安全。临床研究发现[6]，肺癌的发病大多与下列因素有关：（1）吸烟，是迄今为止引发NSCLC 最重要的致病因素。（2）职业致癌因素，部分职业可接触到致癌因素（烟草、三氯甲醚等燃烧产物、电离辐射等）。（3）饮食与营养，饮食中长期缺乏维生素A、微量元素（硒、锌）等。而老年NSCLC 患者大多存在其他肺部疾病，加重呼吸困难症状，大大增加了手术风险，部分患者甚至会失去手术机会。临床主要采取传统化疗药物治疗，虽可有效杀灭肿瘤细胞，但对患者的身体机造成明显损伤，严重影响生活质量。本研究采用培美曲塞联合吉非替尼治疗NSCLC 患者，通过促进肿瘤细胞凋亡，提高治疗效果。

肺癌患者体内存在大量的肿瘤生物学指标，其水平的变化，能够预测患者病情发展[7]。本研究结果显示，治疗后观察组TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE 水平明显低于对照组，说明培美曲塞联合吉非替尼改善肿瘤生物学指标优于单纯的培美曲塞。培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，通过控制二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶等的活跃度，达到降低合成胸腺嘧啶和嘌呤核苷生物的作用，进而抑制肿瘤细胞RNA 和DNA 转录过程中的合成，抑制肿瘤细胞生长，最终降低肿瘤生物学指标[8]。吉非替尼作为选择性抑制剂，能够对原活化蛋白激酶的激活产生影响，通过抑制肿瘤细胞增殖和分裂，最终促进肿瘤细胞凋亡。相比单纯的培美曲塞，增加吉非替尼不仅能加快细胞凋亡，还可抑制肿瘤细胞转移和侵袭，从而有效抑制肿瘤细胞传输增殖信号，改善肿瘤生物学指标[9]。王立冬等[10]研究也证明，培美曲塞联合吉非替尼治疗NSCLC 患者改善肿瘤生物学指标较好。

NSCLC 患者存在不同程度的抗凝、凝血功能障碍，引起血流动力学指标异常，促使肿瘤进展。本研究结果显示，治疗后观察组全血黏度低切、全血黏度高切、毛细管血黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数改善幅度高于对照组，说明培美曲塞联合吉非替尼改善血流动力学优于培美曲塞。培美曲塞改善血流动力学无明显效果，推测该药可能缺少相关作用机制。吉非替尼是一类针对表皮生长因子受体的靶向治疗药，通过抑制表皮生长因子受体发生突变，抑制肿瘤细胞生长，促进细胞凋亡，增加血管生成因子产生，促进血管生成，改善血流动力学[11～12]。

本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，且不良反应发生率明显低于对照组。培美曲塞是一种含有吡咯嘧啶基团的新型抗肿瘤药，能够干扰细胞叶酸代谢，抑制癌细胞复制增生。与传统抗肿瘤药物相比，其安全性已大幅度提高，但用药期间仍需补充维生素B12和叶酸，以降低药物毒性[13]。而吉非替尼作为分子靶向治疗药，通过抑制表皮生长因子受体发生突变，从而阻碍肿瘤细胞生长和转移，发挥抗肿瘤效果；还可促进肿瘤细胞凋亡，针对既往化疗效果不明显患者亦有显著的临床效果[14～15]。

综上所述，培美曲塞联合吉非替尼治疗NSCLC患者，能够通过抑制肿瘤细胞传输增殖信号、增加血管生成因子产生等机制，改善患者肿瘤生物学指标、血流动力学，临床疗效显著，安全性较高。