布比卡因脂质体术后镇痛应用进展

张黄丽,殷昌生,贾晓姝 综述 张邵军 审校

布比卡因脂质体(liposomal bupivacaine,LB)是美国食品药品监督管理局于2011年批准上市的长效缓释局麻药,剂型为注射用悬浮液Exparel[1]。中国国家药品监督管理局于2022-11-30批准LB注射液(艾恒平)上市,这是国内首个获批的脂质体剂型长效缓释局麻药。LB单剂量注射可产生72 h镇痛作用,是多模式镇痛的重要组成部分,被纳入了多个类型术后镇痛方案中。本文就LB用于术后镇痛的研究进展进行综述。

1 作用机制

LB由美国Pacira公司开发,使用特有的DepoFoam技术,利用胆固醇和磷脂构成的非同心多囊脂质体,以泡沫状堆积法形成微型球状囊泡,内部有许多由脂质双分子层相隔的水性腔室,这些水性腔室被药物填充,形成巨大的“药物仓库”。微型球状囊泡有良好的细胞亲和性、靶向性和优良的缓控释性,可有效保护内容物。被封装在多囊脂质体水性腔室中的布比卡因,进入体内后,随着某一囊泡的破裂,布比卡因从破裂的囊泡中释放,但整体囊泡仍然保持原状,由于不同囊泡破裂时间不同,从而可以始终如一地提供安全浓度的布比卡因及长时程的镇痛作用。 LB的规格为266 mg: 每支20 ml,含量为1.33%,相当于300 mg普通布比卡因(plain bupivacaine,PB)。LB进入人体后,血药浓度呈现双相峰值,首次峰值在给药后30 min,是由于LB中少量游离的布比卡因(少于布比卡因总量的3%)被吸收,第二次峰值是在给药后24～48 h,LB缓慢释放布比卡因。当布比卡因从脂质体中释放后,其吸收、分布、代谢和排泄与PB一致。

2 术后镇痛

术后疼痛属于急性伤害性疼痛,充分的术后镇痛,既可避免急性疼痛演变为慢性疼痛,对患者长期生活质量带来影响,也是手术后成功康复的关键因素,为了达到最优镇痛效果并减轻并发症,多模式镇痛受到普遍欢迎。它包括术前、术中和术后联合用药,常用药有阿片类药物、非甾体抗炎药和局麻药等。阿片类药物因其成瘾性,需谨慎使用。局部麻醉药可减少阿片类药物的消耗和缓解疼痛[2],镇痛时间通常在8 h以内,但术后疼痛持续时间多在48～72 h,所以常需借助镇痛装置持续给药,达到有效血药浓度,而镇痛装置的维护和携带,增加了医护人员的工作量和患者的行动不便。临床研究发现,LB的双相峰值覆盖了术后疼痛期,持续镇痛时间较长,可与手术部位浸润镇痛及各种神经阻滞联合使用[2-8],成为多种手术术后镇痛的选择。

2.1 局部浸润镇痛(local infiltration analgesia,LIA) LIA操作简便,也减少了周围神经阻滞引起的术后肢体活动差。LIA联合LB广泛用于骨科手术[3],妇科手术[4],心胸手术[5]等术后镇痛。但LB与传统局麻药对比的优势,各文献报道不一。有研究报道,与PB或罗派卡因相比,LB镇痛效果更强,LB优于传统局麻药,显著减少术后阿片类药物用量[6, 7]。但有学者的观点与文献[7]报道的结果不同,他认为采用LB术后镇痛的患者,接受其他多模式镇痛药(如非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚)的用量明显减少,还减少了在术后镇痛方面具有确切效果的神经阻滞或区域阻滞的使用[8]。

有学者认为,包括浸润技术、阿片类药物使用和疼痛评估的差异导致了不同的结果,与研究设计和方法不同有关[9, 10]。为此,对腰麻下行单膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)患者进行了PILLAR研究[11],使用高度标准化的浸润方案和标准化的多模式疼痛管理方案来评估LB的安全性和有效性,并与PB进行比较。所有受试者接受标准化的术前镇痛方案,并随机接受1.33% LB 20 ml与0.5% PB 20 ml混合液(0.9%氯化钠注射液稀释到120 ml )或单独0.5% PB 20 ml (0.9%氯化钠注射液稀释到120 ml ) 在指定的关节周围组织(选择神经密度最高的区域作为注射部位)浸润注射以进行术后镇痛。所有手术医师接受严格的现场培训和评估,统一浸润技术操作标准,包括将药物用0.9%氯化钠注射液稀释到规定的浸润量(120 ml),使用口径合适的针头(22 G),贯穿切口各层进行多次小容量(1.0～1.5 ml )注射,以确保药物充分注射到关节周围组织,最大限度地减少药物渗漏。疼痛评估采用了术后12～48 h视觉模拟疼痛评分曲线下面积(AUC12-48)和术后0～72 h阿片类药物总用量,没有采用离散时间点的疼痛评分,可确保整个研究期间疼痛评分的连贯性和可靠性。 Mont等[9]研究显示,LB局部浸润显著缓解了术后疼痛,减少48 h内和72 h内阿片类药物用量,明显延长首次阿片类药物使用时间,术后48 h内和72 h内未用阿片类药物患者占比更多,且无不良事件发生。Dysart等[10]研究发现,LB局部浸润镇痛组,术后24 h内需要加用阿片类药物镇痛的患者明显少于PB组,阿片总用量、疼痛强度、患者镇痛满意度明显优于PB组,术后12 h内出院比例明显高于PB组。这些早期改善对在门诊行TKA特别重要,所以推荐使用LIA联合LB。

多项研究发现,LB的使用与缩短住院时间、降低TKA患者出院后对康复或专业护理的需求、降低住院成本和减少阿片类药物用量相关[12, 13],这些结果与PILLAR研究的结果基本一致。

2.2 外周神经阻滞

2.2.1 肌间沟臂丛阻滞(interscalene brachial plexus block,ISB) 全肩关节置换术和肩袖修复手术会导致相当严重的术后疼痛,选择最佳术后疼痛管理方案对于促进早期康复是必要的。Schoenherr等[14]研究表明,LB单次ISB比持续肌间沟导管泵注罗哌卡因在术后恢复质量(疼痛评分、睡眠质量、镇痛满意度)上有优势。一项Meta分析显示,LB用于肩部手术镇痛,与传统局麻药在疼痛缓解和阿片类药物用量、住院时间和并发症发生率方面均无统计学差异,但在亚组分析中发现,LB 单次ISB组在术后24 h和48 h视觉模拟疼痛评分低于传统局麻药组,有统计学差异,表明LB有较长的神经阻滞时间[15]。所以,未来需要更多设计良好的随机对照试验来证实此结果,并推荐LB用于单次ISB肩部手术后镇痛。

2.2.2 腹横肌平面阻滞(transversus abdominis plane blocks,TAPB) 超声引导下TAPB操作简单,药物注射位置精准,安全高效,是下腹部手术后常用的区域阻滞镇痛方法。多项随机对照试验,如供体肾切除术[16],剖宫产术[17]、开腹子宫切除术[18]等报告了超声引导下TAPB术后镇痛,使用LB比PB或罗哌卡因具有镇痛强和节省阿片类药物的优势,有统计学显著差异。布比卡因中加入地塞米松和/或肾上腺素,可以延长阻滞时间,用于腹腔镜结直肠手术后TAPB镇痛并与LB对比,两组在术后疼痛评分、下床时间、肠蠕动恢复时间、住院时间等方面均无显著差异[19],但经济成本明显低于LB。腹部大手术后用LB行TAPB与传统PB硬膜外镇痛效果基本相同,且较少低血压发生[20, 21],术后尿潴留发生率更低[22],建议临床推广应用。

2.2.3 竖脊肌平面阻滞(erector spinae plane blocks,ESPB) 超声引导ESPB是由Forero于2016年首次开发的治疗胸椎神经性疼痛的方法[23],应用于各种脊柱手术的镇痛。ESPB因为在超声引导下针的直接可视化,因而具有更好的安全性,缺点是单次注药,镇痛时间短。而连续的神经阻滞导管不能长时间放置于大部分脊柱手术切口处,长效局麻药LB弥补了这一缺陷。最近,LB被批准用于6岁及以上儿童患者的浸润镇痛和筋膜平面阻滞[24],推荐剂量为4 mg/kg,最大剂量266 mg。 Stondell 等[25]将LB用于2例16岁特发性脊柱侧弯(AIS)后路椎体融合术女性患者的疼痛管理,在超声引导下行ESPB,将LB与2 mg/kg的PB混合,实现即时镇痛和持久镇痛,并将结果与接受美沙酮静脉注射的AIS患者进行了回顾性队列比较,认为通过ESPB给予LB是有益的,可有效地为接受脊柱手术的儿科患者提供持久的镇痛,缩短住院时间(术后3 d出院),是目前脊柱手术使用的其他镇痛策略的合理替代方案。

2.2.4 收肌管阻滞(adductor canal blocks,ACB) LB也可用于TKA后ACB镇痛,与PB和罗哌卡因比较, LB可改善术后活动疼痛评分、缩短住院时间、减少阿片类药物使用和提高患者骨关节炎指数评分[26, 27]。对于TKA患者,使用LB收肌管阻滞具有术后康复快的优势。

2.3 硬膜外阻滞 目前,LB还没有被批准用于硬膜外阻滞。一项自愿者试验采用腰段硬膜外间隙注射20 ml的LB( 89、155或266 mg)或PB(50 mg),布比卡因针刺痛觉恢复的中位时间为11 h,而LB的中位时间为35 h[28],结果发现,PB组患者均存在不同程度的运动阻滞,而LB组只有57%产生运动阻滞,且PB组67%的患者在4 h后无法行走,而LB组仅为39%。证明采用LB后,无严重不良事件发生,且具有早期下床活动,进行功能锻炼的优势。

3 安全性

3.1 中枢及心脏安全性 LB的安全性取决于血浆布比卡因浓度,布比卡因多囊脂质体包封率高, 10～30 μm的粒径在局部注射后,扩散范围小,渗漏率低,不易被淋巴系统和血液循环所吸收,不但提高了局部药物浓度,增强镇痛效果,避免短时间内高血浆浓度,可降低毒性。而且LB的脂质包裹使其不能穿过血脑屏障,也增加了中枢神经系统安全性。

一项对兔子静脉注射两倍PB剂量的LB试验发现,PB可诱发抽搐,室性心动过速,心跳骤停[29]。Grant等[30]将1.1% LB与同浓度的PB注入小鼠腹腔,半数致死量(LD50)分别为291 mg/kg和61 mg/kg,证明LB安全性较高。有研究发现,分别对健康者皮下注射20 ml的2% LB 和20 ml的0.5% PB,尽管LB剂量是PB的4倍,但两组的布比卡因血药峰浓度(Cmax)基本一致[31]。一项对中国人LB药代动力学的研究显示,注射LB 266 mg后,受试者Cmax几何平均值为0.17 mg/L,所有参与者中最高布比卡因Cmax为0.37 mg/L[32]。

LB也可安全用于儿科手术后镇痛,文献[33,34]对356例儿科患者行LB切口浸润研究,未发现局麻药中毒病例。 Tirotta等[24]将LB用于6～17岁脊柱或心脏手术,采用4 mg/kg手术切口局部注射,结果发现,Cmax均在布比卡因血浆毒性阈值以下,无严重不良事件发生。

3.2 其他反应 LB对手术切口或骨愈合均有效,也可与常见的植入材料,如钛、硅酮和聚丙烯相容[35]。有学者在动物试验中发现,LB注射部位轻中度肉芽肿性炎症,是对脂质体的正常反应,而非不良反应[36]。在一项对352例行LB肌间沟臂丛阻滞的门诊肩部手术的回顾性研究发现,12% 的患者因呼吸困难而返回急诊室,考虑与LB缓慢释放,维持时效长,膈神经麻痹带来呼吸困难有关[37]。与普通局麻药相比,LB在不减少术后阿片类药物用量的情况下,可以显著减少恶心呕吐发生率,但其止吐作用机制尚不确定[8]。

3.3 禁忌及注意事项 LB单次最大用药量为266 mg,可用0.9%氯化纳注射液或乳酸林格氏液(1∶14)稀释。LB与PB以外的局麻药同时使用,会导致布比卡因从脂质体囊泡中过早释放,应间隔20 min。LB与PB联用可达到即时镇痛和长效镇痛互补优势。但LB可与PB同时注射过程中,要考虑布比卡因的中枢神经系统毒性和心脏毒性,两药合用时PB最大剂量为LB的50%时更安全[38]。

4 展 望

随着各项技术的逐步发展,促进患者术后早期康复是发展趋势,麻醉中联合应用局麻药物,已成为多模式疼痛管理的核心组成部分。LB作为一种有辅助现有的多模式疼痛管理的新型长效缓释局麻药物,可以满足术后镇痛需求,不但无成瘾性且不良反应少。在优化术后疼痛管理,促进无阿片类手术,缩短住院时间和减少并发症方面,发挥了重要作用,将有广阔的应用前景。我们将密切检测血药浓度,对规范浸润技术继续研究,以使其在多模式疼痛管理中最大限度的发挥优势。