亚临床甲状腺功能减退症与冠心病的相关研究进展

乔茹月 综述 秦 纲 审校

甲状腺激素是人体生长发育必不可少的内分泌激素之一,临床研究已证实,心血管系统是甲状腺激素的重要作用靶点,轻微甲状腺激素水平的变化,亦可增加潜在的心血管疾病风险,甲状腺功能减退症是冠心病的危险因素之一[1]。根据甲状腺功能减低程度可以分为临床甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism, SCH)。近年来,SCH与冠心病的相关性已成为临床重点关注的一个问题,并开展了多项研究[2-6]。本文就SCH与冠心病的相关研究进行综述,旨在为临床诊治提供借鉴。

1 概 要

甲状腺功能减退症根据病变部位分为原发性甲减,中枢性甲减和甲状腺激素抵抗综合征;根据病变原因可以分为药物性甲减,手术后甲减,特发性甲减,垂体或下丘脑肿瘤手术后甲减。根据甲状腺功能减低程度分类,可以分为临床甲减和SCH。

SCH是为血清中甲状腺素(thyroid hormone,TH)水平正常而血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平代偿性升高的一种内分泌疾病[1]。有学者对我国中东部地区10大城市食用碘盐16年后调查发现,甲状腺功能减退症患病率为17.8%,其中临床甲减患病率为1.1%,而SCH患病率高达16.7%[2]。

中国31省市的大型横断面调查显示,老年人群甲状腺功能障碍患病率高,以亚临床甲减最为常见,女性多于男性,大多数为轻度亚临床甲减(TSH<10 mU/L)[3]。说明随着年龄增长,SCH的患病率呈逐渐上升趋势。一项纳入19项研究的荟萃分析表明,老年人SCH患病率高是由于TSH发生增龄性改变,TSH的生理性升高与下丘脑-垂体-甲状腺轴功能减退、中枢内分泌器官对甲状腺激素负反馈敏感性降低及TSH的生物活性降低有关[4];该研究还指出,女性平均TSH浓度比男性高0.27 mU/L,说明女性雌激素较高,可能与甲状腺过氧化物酶抗体阳性有一定促进作用。

Biondi等[5]发现,甲状腺过氧化物酶抗体阳性的SCH患者发展为临床甲减的风险明显升高,尤其是TSH>10 mU/L的SCH患者,可通过参与血脂代谢、胰岛素抵抗及加速动脉粥样硬化进程增加冠心病风险,同时影响左心室收缩、舒张功能及血管内皮损害心肌,从而增高心律失常、心力衰竭等心血管不良事件的发生率,但SCH的治疗带来的疾病本身及心血管获益与激素替代风险在不同年龄人群中很难权衡。总之,甲状腺激素在心血管系统发挥举足轻重的作用,SCH患病率高且与冠心病及其危险因素有明确关联。

2 SCH与冠心病危险因素的相关性

2.1 SCH与血脂异常 动脉粥样硬化斑块的形成是冠心病的关键环节,脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化最主要的危险因素。颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)增厚可通过超声进行直观的评估,是颈动脉粥样硬化的标志,可作为冠心病的早期预测指标。北京进行的一项纳入13 612例患者的大型队列研究显示,低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)与高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)的比值越高,CIMT增加风险越高[6]。另外一项,系统分析表明,SCH与血清总胆固醇、LDL-C及三酰甘油(Triglyceride,TG)水平升高有相关性,而与HDL-C的关联证据较弱[7]。王欣等[8]研究表明,亚临床甲减患者TC、LDL-C、脂蛋白a水平及CIMT高于对照组,HDL-C低于对照组。

甲状腺激素通过参与脂质代谢过程从而发挥抗动脉粥样硬化作用。LDL-C是公认的致动脉粥样硬化作用最强的脂质,其进入受损血管内皮成为氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL),随后通过清道夫受体被单核-巨噬细胞吞噬,最终形成泡沫细胞,即最早的粥样硬化脂质条纹。枯草杆菌原蛋白转换酶(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)通过下调肝脏低密度脂蛋白受体使血清LDL-C转运减少导致血清LDL-C升高,从而增加动脉粥样硬化风险。甲状腺激素可减少血循环中的PCSK9间接降低LDL-C,从而降低冠心病风险[9]。尽管SCH患者血清FT3、FT4水平仍处于正常范围,但外周组织器官发挥作用的甲状腺激素已经相对缺乏,表现为TSH代偿性升高。Gong等[10]在体外培养基中用TSH处理肝脏HepG2细胞,观察到PCSK9 的mRNA表达增强,由此推测SCH患者血清胆固醇升高与异常TSH水平上调肝脏PCSK9表达进而加速LDLR降解有关。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase,HMGCR)是肝脏合成胆固醇过程中的限速酶,Tian等[11]发现TSH刺激的肝细胞中HMGCR的mRNA与蛋白质表达水平增强,并从分子机制上证明了TSH直接作用于肝细胞TSH受体,通过激活环腺苷酸/蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信号转导通路诱导HMGCR转录导致胆固醇水平升高进而增加冠心病风险。以上研究均证明,TSH可通过甲状腺以外的机制导致脂质代谢紊乱。

同样,甲状腺功能异常也影响三酰甘油的代谢。脂蛋白脂肪酶的主要功能是水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的TG。甲状腺激素缺乏影响脂蛋白脂肪酶活性导致高TG血症。三酰甘油和富含三酰甘油的脂蛋白颗粒已明确与心血管疾病存在关联性,Janovsky等[12]研究表明,SCH与富含三酰甘油的脂蛋白颗粒的增加相关。富含三酰甘油的脂蛋白颗粒经脂蛋白脂肪酶水解后产生的残留乳糜微粒促进动脉粥样硬化的进展。黄芳芳等[13]也证实,SCH患者血清TG水平明显高于健康人。由此可见,SCH可以通过各种途径影响脂质代谢增加动脉粥样硬化和冠心病风险。

2.2 SCH与代谢综合征 代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是以血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、高尿酸血症、肥胖等多种代谢紊乱为特征的临床症候群,对MS各方面积极管理能够显著降低心血管疾病风险。一项荟萃分析指出,SCH与MS及其组分存在显著关联[14]。有动物实验证明,SCH小鼠的TSH水平升高,其白色脂肪含量增加35%,TSH受体基因敲除小鼠可抵抗高脂肪饮食诱导的肥胖[15]。有学者研究发现, SCH患者存在明显胰岛素抵抗,且胰岛素抵抗可使SCH患者血清同型半胱氨酸升高,均可增加心血管疾病的风险[16]。血尿酸在内的多重代谢紊乱增高SCH患病率[17]。Cai等[18]发现,与甲状腺功能正常者相比,患者24 h收缩压与舒张压均明显改变,证明SCH与MS之间存在互相影响。甲状腺激素替代治疗能够通过改善胰岛素敏感性显著降低SCH患者的尿酸水平[19]。TSH通过上调甘油磷酸酰基转移酶3的表达增加脂肪细胞的分化和增加分化脂肪细胞中TG合成,从而导致肥胖和代谢相关疾病[15]。Vyakaranam等[20]发现,SCH患者较低的甲状腺激素水平降低外周组织对胰岛素的敏感性,可能与GLUT-4转运蛋白在脂肪细胞和肌肉细胞异位受损及血流介导的血管内皮舒张功能受损有关。

2.3 SCH与血管内皮细胞功能障碍 血管内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节,包括细胞功能失调和血管舒缩异常。正常生理情况下,血管内皮细胞分泌的血管舒张因子一氧化氮(NO)与血管收缩物质内皮素水平处于动态平衡调节血管张力。动脉管壁增厚和管壁僵硬及血管内皮细胞功能障碍使SCH患者血压升高,心血管不良事件风险增加。内皮依赖性(即肱动脉血流量介导血管扩张,flow-mediated dilation,FMD)和非依赖性血管反应(即硝酸甘油介导血管舒张,nitroglycerin,NTG)是反映血管内皮功能的指标。SCH增加CIMT厚度,减弱FMD及NTG介导的血管舒张[21]。内皮依赖性内皮功能障碍(FMD)和非依赖性血管反应(NTG)在SCH患者和对照组之间均有统计学差异[22]。一项细胞实验证明,TSH通过TSHR/AKT信号途径降低人体微血管内皮细胞一氧化氮合酶mRNA和蛋白质的表达,NO生成减少导致内皮细胞功能障碍[23]。Wang等[24]认为,NEAT1/miR126/TRAF7轴失调是SCH内皮功能受损的原因,靶向干预该通路有希望改善SCH内皮细胞功能。

2.4 SCH与全身慢性低度炎症 慢性低度炎症存在于多种慢性疾病中,炎症因子与内皮细胞功能紊乱互为因果,共同参与了动脉粥样硬化过程。Gupta等[25]研究表明,SCH患者红细胞沉降率、C反应蛋白及IL-6等炎性标志物升高,且与TSH水平呈正相关。Turemen等[22]对37例SCH患者和23名健康志愿者进行的临床研究支持这一结论。李薇薇和李惠勉[26]发现,SCH通过慢性低度炎症导致血清炎性因子水平升高参与动脉粥样硬化进程,增加缺血性脑卒中风险。有学者通过动物实验发现,TSH受体基因敲除小鼠发生动脉粥样硬化的速度明显减缓,体外采用TSH处理巨噬细胞结果显示TNF-α和IL-6等炎症标志物水平显著升高,同时炎症缓解相关细胞因子水平显著下调[27],由此推断巨噬细胞活化是TSH促炎反应致动脉粥样硬化的关键环节,这一生理过程由于TSH激活巨噬细胞MAPK和IκB/p65途径诱导炎症细胞因子产生和单核细胞募集,表明TSH可作为动脉粥样硬化独立危险因素加重血管炎症并促进动脉粥样硬化斑块进展。

2.5 SCH与凝血异常 生理状态下,机体凝血与纤维蛋白溶解处于动态平衡。当血管内皮受损,血小板黏附、聚集与凝血因子级联反应共同参与早期促凝过程;纤溶系统可分解凝血过程中形成的纤维蛋白,避免血小板过度活化、聚集造成的血栓倾向。Gao[28]发现,与正常对照组、中重度临床甲减相比,SCH患者的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)均较短且差异有统计学意义,同时SCH组纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)高于对照组,但无统计学差异。后期对同一家医院的SCH患者进一步分层研究发现,轻度SCH患者(4.2 mIU/L

3 SCH与心力衰竭

心力衰竭是多种原因导致心脏结构或功能受损,诱发心脏收缩或舒张功能障碍,引起胸闷、气促、体液潴留等表现的复杂临床综合征,是各种心脏疾病的晚期表现和终末阶段,是心血管事件再住院和心源性死亡的主要原因。有研究表明,与甲状腺功能正常者相比,SCH患者发生心力衰竭风险明显升高,是急性失代偿性心力衰竭患者预后不良的独立预测因子[30]。

从心脏结构来看,心肌肥厚和心肌纤维化是心力衰竭的重要病理生理基础。SCH患者心脏压力负荷显著增加[30],导致心肌肥厚;有研究显示SCH患者存在弥漫性间质性心肌纤维化[31]。由此可见,SCH可通过影响心脏结构导致心力衰竭。从心脏功能来看,SCH导致心脏舒张功能障碍,而与心脏收缩功能的相关研究较少。心脏的收缩与舒张取决于肌浆网对Ca2+的释放与摄取,这一过程与肌浆网Ca2+-ATP酶的活性密切相关[32]。SCH的特征是TSH升高,Dong等[33]进行的体外实验表明,TSH结合心肌细胞TSH受体通过抑制PKA/PLN信号通路来下调Ca2+-ATP酶的表达水平,影响Ca2+的转运进而影响心脏舒缩功能。此外,凋亡性细胞外微粒、动脉硬化、内皮功能障碍与炎症亦参与心力衰竭的发生发展[30]。

4 老年SCH与心血管疾病

目前,关于老年SCH与心血管疾病风险相关研究结果是矛盾的。Wang等[34]通过一项大型前瞻性队列研究表明,SCH与动脉粥样硬化性心血管疾病在老年人群中患病率较高,TSH升高与心血管疾病存在一定的相关性,但TSH与增加心血管疾病死亡风险无关。另一项纳入3233例65岁以上老年患者的前瞻性研究发现,SCH与动脉粥样硬化心血管疾病风险不存在关联[35]。一项多中心双盲随机对照试验表明,左旋甲状腺素治疗组与安慰剂组比较,轻度SCH老年患者的心功能症状没有得到明显缓解[36]。

由于样本选择及研究设计的异质性,不同研究者对老年SCH与心血管事件的关联得出了截然不同的结论。此外,TSH往往随着年龄的增长而增加,老年SCH患者可能被过度诊断。有学者进行了中国10个适碘地区老年人的大型横断面研究发现,采用年龄特异性TSH参考范围诊断的老年SCH患病率显著降低[37]。由此可见,老年人TSH水平的轻微升高可能与正常衰老有关,而不能诊断为SCH。

目前,较多临床研究肯定了SCH与心血管疾病存在关联,SCH对心脏的结构与功能均有影响,与血脂异常、胰岛素抵抗、内皮细胞功能障碍和凝血异常等多种机制有关,且甲状腺激素替代治疗一定程度上降低SCH患者心血管事件风险,极大改善患者的预后。老年SCH患者通常缺乏典型临床表现,漏诊、误诊率较高,临床应针对老年人的特点,制定特定的TSH参考区间。对于是否应对老年SCH患者进行激素替代治疗,仍需要大样本、多中心、前瞻性随机对照研究进一步探索。