重症监护病房老年病人脓毒症相关谵妄的危险因素分析

赵艳 谢志娟 洪莎 李琴繁

脓毒症相关谵妄(sepsis-associated delirium,SAD)是脓毒症相关性脑病的急性期表现,由于宿主对全身感染反应失调,导致中枢神经系统弥漫性感染,临床表现为激动、幻觉、注意力降低和睡眠-觉醒周期改变,严重者可出现嗜睡和昏迷。SAD可明显延长病人住院时间,增加院内死亡风险,即便是脓毒症幸存者,SAD相关神经损伤也可持续数月甚至更长时间[1],超过50%的幸存者发生严重的认知功能障碍,日常生活质量降低[2]。因此,了解SAD相关高危因素,早期诊断SAD并进行干预具有重要临床意义。目前,SAD相关危险因素尚不明确,缺乏大样本临床研究。鉴于此,本研究回顾性分析352例脓毒症病人的临床资料,探讨SAD相关危险因素,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选择2017年2月至2022年2月我院收治的352例脓毒症病人,年龄61～80岁,平均(68.98±7.12)岁。纳入标准:(1)符合脓毒症3.0诊断标准[3];(2)年龄60岁以上;(3)入住ICU时间>24 h。排除标准:(1)既往有脑梗死、脑出血、颅内占位、颅内感染等病史;(2)失语、听力受损、失明病人;(3)严重精神疾病病人;(4)临床资料缺失。

1.2 SAD评估和分组 采用混淆评定方法-ICU-7(CAM-ICU-7)进行SAD评估[4],CAM-ICU-7从精神状态、注意力不集中、意识水平改变、思维杂乱无章等方面进行评分。精神状态:正常计0分,精神状态急性改变计1分;注意力不集中:操作者连续读出10个数字,让病人识别其中一个数字,比如“7”,全部识别计0分,识别4个及以上为稍不集中计1分,识别4个以下为严重不集中计2分。意识水平改变:Richmond躁动-镇静量表(RASS)[5]评分0分计0分,RASS评分1分或-1分计1分,RASS评分>1或<-1计2分;思维杂乱无章:操作者向病人提4个常识性问题,全部答对计0分,答对2个或3个为轻度思维混乱计1分,答对1个或0个为思维严重混乱计2分。CAM-ICU-7 评分范围0～7分,评分越高,SAD越严重,0～2分为无谵妄,3～5分为轻中度谵妄,6～7分为重度谵妄。根据CAM-ICU-7 评分≥3分将病人分为SAD组(158例)和非SAD组(194例)。

1.3 实验室检测 收集病人入组时实验室检查数据,包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、IL-6、TNF-α、CRP、S-100β蛋白水平。中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白采用LH 750全自动血细胞分析仪(美国贝克曼库尔特公司),IL-6、TNF-α、S-100β采用Varioskan LUX全自动酶标仪(美国赛默飞公司)检测。CRP采用ARI870特定蛋白分析仪(深圳国赛特生物技术有限公司)检测。

1.4 临床资料收集 收集病人年龄、性别、基础疾病、脓毒症休克、机械通气、连续性肾替代治疗、谵妄发生前是否使用镇静剂、合并症(凝血功能障碍、急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、低血糖、高血糖、高碳酸血症、 高钠血症)、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分[6]、APACHE Ⅱ评分[7]。 其中APACHE Ⅱ评分根据病人入院时体温、心率、呼吸、平均动脉压、血氧分压、电解质、肌酐、白细胞、神经功能等最差值计算,SOFA评分根据病人入院时呼吸系统、血液系统、肝(胆红素)、循环系统、神经系统、肾(肌酐、尿量)最差值计算。

2 结果

2.1 SAD组和非SAD组基线资料比较 共158例发生SAD,发生率为44.89%,其中89例为轻中度SAD,69例为重度SAD。SAD组年龄大于非SAD组(P<0.05),SOFA评分、APACHE Ⅱ评分,脓毒症休克、肺性脑病、机械通气、使用镇静剂、合并高血糖、合并高碳酸血症比例高于非SAD组(P<0.05),2组间性别、基础疾病、连续性肾替代治疗等比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2 SAD组和非SAD组实验室指标比较 SAD组血清IL-6、TNF-α、CRP和 S-100β水平均高于非SAD组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 影响SAD发生的多因素分析 以年龄、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分、脓毒症休克、肺性脑病、机械通气、使用镇静剂、合并高血糖、合并高碳酸血症、IL-6、TNF-α、CRP和 S-100β为自变量,是否发生SAD为因变量,采用向后逐步法排除无关变量,结果显示年龄偏大、合并高血糖、合并高碳酸血症、使用镇静剂,高IL-6、S-100β水平,高SOFA、APACHE Ⅱ评分是SAD发病的危险因素,见表3。

3 讨论

脓毒症由宿主对感染的免疫反应失调引起,可导致多器官功能障碍,其中大脑特别容易受到脓毒症的影响,临床表现轻重不一,从轻度意识混乱到深度昏迷不等,SAD是脓毒症常见脑部并发症,由神经炎症、脑血管自动调节功能受损、血脑屏障破坏、神经传递障碍共同作用导致。目前,临床报道SAD 发病率差异较大,从9%～71%不等[8-10],Sonneville等[9]回顾性分析2513例ICU收治的脓毒症病人,其中1341例(53.36%)患有SAD,国内目前缺乏大样本临床研究,小样本报道显示SAD发病率为27.91%(12/43)[11]和52.38%(22/42)[12],本回顾性研究显示,脓毒症病人中SAD的发病率为44.89%,与国内报道结果相似。

本研究发现,年龄、合并高血糖、合并高碳酸血症、使用镇静剂、IL-6、S-100β、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分是SAD发病的危险因素。谵妄是一种急性注意力缺陷、思维混乱和精神状态改变,在≥65岁人群中较为常见,老年住院病人谵妄患病率在11%～42%之间,且随着年龄的增加而增加[13]。高血糖可诱导炎症(神经炎症)反应,影响神经递质传递、β-淀粉样蛋白和Tau蛋白代谢,导致β-淀粉样蛋白积聚和神经纤维缠结,引起谵妄的发生[14]。Van等[15]指出,高血糖和低血糖在同一天发生与谵妄的发生有关。约80%的脓毒症病人需要机械通气治疗,在机械通气过程中,临床往往允许呼吸产生的二氧化碳留在体内,发挥抗炎作用[16]。轻度高碳酸血症也被证实可刺激脑血流增加,具有一定神经保护作用,然而严重高碳酸血症则降低脑血流量,导致脑组织缺血缺氧,引起神经功能缺损[17]。本研究中,SAD组合并高血糖、高碳酸血症比例明显高于非SAD组,Sonneville等[9]也指出合并高血糖、高碳酸血症是脓毒症病人发生SAD的潜在可调整风险因素。镇静剂是药物相关谵妄的常见原因之一,由多巴胺能系统过度活跃和胆碱能系统抑制共同作用导致,脓毒症病人机械通气时需持续应用镇静剂,增加了SAD的发生风险。现有研究发现,抗胆碱能类镇静剂是谵妄的促发因素[18],临床应避免应用抗胆碱能类药物,以降低SAD发生率。

已知神经炎症、脑代谢异常与SAD的发生密切相关,检测炎症和脑代谢标志物对SAD诊断具有一定价值。本研究发现,SAD组血清IL-6、S-100β水平高于非SAD组,IL-6、S-100β是SAD的独立影响因素。IL-6是一种典型的促炎因子,在神经系统有广泛分布,在神经系统损伤时,睫状神经营养因子和信号转导和转录激活因子 3(STAT-3)激活诱导IL-6大量合成和释放,介导神经系统炎症级联反应[19]。动物研究显示,全身性抑制IL-6可逆转尿路感染小鼠额叶皮层和海马中谵妄样神经元变化,介导谵妄样结构表型转换[20];临床报道显示,IL-6与ICU病人谵妄的发生以及谵妄严重程度有关[21]。S-100β是一种Ca2+结合蛋白,主要集中在星形胶质细胞中,参与细胞钙稳态和酶活性的调节,在神经细胞增殖、存活和分化中也具有重要作用,脑脊液或外周血中S-100β水平增高是神经损伤的标志物[22]。Erikson等[23]的研究显示,脓毒症病人血清S-100β>0.15μg/L时,发生谵妄的风险增加18.0倍;Honore等[24]的报道显示,血清S-100β水平增高与脓毒症病人谵妄持续时间较长有关。

本研究显示,SAD组SOFA评分、APACHE Ⅱ评分均高于非SAD组,SOFA评分、APACHE Ⅱ评分均进入回归方程,是SAD的独立影响因素。Chen等[17]的研究显示,SOFA评分、APACHE Ⅱ评分均为脓毒症病人发生SAD的独立危险因素。可见,SOFA评分、APACHE Ⅱ评分可作为SAD早期识别的指标。

综上,高龄、合并高血糖、合并高碳酸血症、使用镇静剂,高IL-6、S-100β水平,高SOFA、APACHE Ⅱ评分是SAD发病的危险因素,临床对高危脓毒症病人应加强脑组织保护,以避免或降低SAD的发生率。