4例利奈唑胺治疗儿童细菌性脑膜炎的回顾性分析及文献复习

彭 静,李思婵,李巧玲,刘林慧,刘茂昌,高 萍,梅 蒙

0 引言

细菌性脑膜炎(Bacterial meningitis,BM)是一种严重的中枢神经系统感染性疾病,严重威胁着全世界儿童的健康[1]。任何未经治疗或延迟治疗的细菌性脑膜炎都可能导致死亡、严重的神经后遗症或并发症,包括脑水肿、认知障碍、精神障碍和年轻患者的癫痫发作[2-3]。因此,早期诊断和有效的抗菌治疗极为必要。考虑到细菌耐药性、抗菌药物的血脑屏障渗透性、儿童状况和当地流行病学资料,开发可替代且有效的抗菌药物方案至关重要。

万古霉素(Vancomycin,VCM)是一种糖肽类抗生素,用于治疗革兰阳性菌感染。尽管VCM对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和难辨梭状芽孢杆菌有临床疗效[4],但其血脑屏障穿透性差以及药物热、中性粒细胞减少和红人综合征等副作用限制了其在中枢神经系统感染中的应用[5]。利奈唑胺(Linezolid,LZD)是合成的恶唑烷酮类抗生素,对金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌或无乳链球菌均有较强的抗菌活性,可用于社区或院内获得性肺炎、(非)复杂性皮肤和皮肤软组织感染、VCM耐药的屎肠球菌感染,包括伴发的菌血症[6]。LZD适用的人群广泛,没有年龄限制。研究显示,LZD治疗儿童重症革兰阳性球菌感染临床疗效好,细菌清除率高,儿童耐受性好,安全性较高[7]。由于良好的血脑屏障渗透性和高脑脊液浓度,LZD已被临床用于治疗儿童中枢神经系统感染,包括结核性脑膜炎[8-9]、神经外科手术后感染[10]和脑膜炎或脑室炎[11]。此外,LZD的副作用报道较少,患者普遍耐受良好[10]。然而,LZD说明书中适应证并没有包括中枢神经系统感染。因此,需要更多的临床证据来进一步评价LZD治疗革兰阳性菌中枢神经系统感染的临床疗效和不良反应,尤其是对儿童。本文采用回顾性分析和文献复习的方法,对28例VCM治疗失败后改用LZD的BM患儿基本情况、治疗经过和药物浓度检测进行了分析。

1 方法

通过电子病历系统收集2017年8月1日至2022年10月31日就诊于武汉儿童医院诊断为细菌性脑膜炎患儿的临床资料。同时以“万古霉素”、“利奈唑胺”、“脑膜炎”和“儿童”为关键词,检索PubMed、中国知网、VIP和万方数据库知识服务平台,收集相关病例报道基本信息、治疗方案和实验室检查结果,检索时间均为建库至2022年10月31日。病例纳入标准如下：①年龄≤18岁;②符合细菌性脑膜炎诊断标准;③血液或脑脊液中检测到革兰阳性菌;④VCM治疗失败后改用LZD治疗。该研究已通过武汉儿童医院伦理委员会批准(伦理审查编号：2022R078-E01)。

2 结果

2.1 病例资料 通过医疗记录审查筛选出4例VCM治疗失败后改用LZD的BM患儿,通过文献检索筛选出3篇回顾性的病例研究[12-14]和13篇病例报道[15-27]。两名研究人员核对所有信息,排除重复病例后,最终得到24例文献报道的相关病例。28例BM患儿的年龄中位数为15(0～216)个月,13例(46.4%)为女性患儿。主要临床诊断为细菌性脑膜炎、脑室炎、脑室周围脓肿、硬膜下脓肿、化脓性脑膜炎等。实验室脑脊液和血液培养鉴定结果检出革兰阳性球菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(n=8)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)(n=8)、耐万古霉素肠球菌(VRE)(n=3)、表皮葡萄球菌(n=2)、肺炎链球菌(n=2)、无乳链球菌(n=1)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)(n=1)、缓症链球菌(n=1)、口腔链球菌(n=1)、星形链球菌(n=1),见表1。

表1 BM患儿的基本信息、病原学结果及临床诊断

2.2 28例患儿抗感染治疗经过 28例患儿使用过VCM治疗,持续用药平均时间为8(1～34)d,后期改用LZD的主要原因为抗感染治疗效果不佳,包括持续发热和脑脊液培养阳性、脑脊液细胞数高、血液感染指标高或检出最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)较高的菌株等(n=25);还有VCM导致不良反应(n=5);其中有2例上述两种原因都出现。LZD持续用药时间中位数为22.5(5～57)d,1例患儿(例20)在使用LZD期间出现QTc间期延长,随后改用其他药物治疗。所有患儿经过治疗后,脑膜炎症状均得到了很好的改善(好转或治愈),4例患儿出院后继续口服LZD,随访时间中位数为5(1～24)个月,2例患儿因为其他疾病而死亡,见表2。

表2 BM患儿的抗菌药物治疗经过

2.3 血中和脑脊液中VCM和LZD药物浓度监测 治疗期间有11例患儿监测了VCM和LZD的血中和脑脊液中的药物浓度。结果显示,VCM有效谷浓度(血药浓度达到5～15 mg/L)[28]比例为100%(7/7),脑脊液药物浓度和血清药物浓度比值(Cerebrospinal fluid,CSF/Serum)为0.04～0.361,其中2例新生儿患者的CSF/Serum值较高,能达到0.28以上;LZD的血药浓度达到有效谷浓度(2～7 mg/L)[29]比例为66.7%(4/6),CSF/Serum值均高于0.7。见表3。

表3 BM患儿药物浓度监测结果

3 讨论

3.1 LZD与VCM相比在血脑屏障通透性方面的优势 BM是儿科常见的急性中枢神经系统感染性疾病,病死率高。即使在幸存者中,也有30%～50%的患者有永久性的神经系统后遗症[30]。抗感染药物的选择需考虑其在脑脊液中的分布、清除及药物本身理化性质[11]。LZD的分子量为337.35 kDa,远小于VCM。LZD具有低血浆蛋白结合率、中性电荷、低分子量和两亲性,使其即使在没有炎症的情况下,也能很好地渗透到脑脊液中[31]。LZD的CSF/Serum值接近1,VCM则不超过0.3[32-33]。由于LZD具有良好的血脑屏障渗透性和较强的抑菌能力,被选为VCM无法根除病原菌的BM的替代治疗方案[34]。已有报道证明了LZD对儿童中枢神经系统感染的疗效[35-36]。本研究病例中报道的CSF/Serum值与上述药代动力学研究一致,与VCM相比,LZD药物浓度具有较高的CSF/Serum值。所有患儿都曾接受过VCM治疗,通过联合用药、增加给药剂量和脑室内给药等方法,均未取得满意的疗效,甚至出现不良反应。改用LZD后,能使患儿血液、脑脊液感染指标及体温接近正常范围,患儿临床转归良好,不良反应发生率低。

3.2 对于MIC较高的菌株VCM治疗的局限性 临床证据及专家经验均发现,部分新生儿/儿童患者,万古霉素稳态谷浓度未达到10 mg/L时仍有效,而血药浓度增加会带来额外的肾毒性风险,因此推荐儿童目标谷浓度为5～15 mg/L[28,37]。对于严重的MRSA感染,如脑膜炎、骨髓炎、菌血症、心内膜炎和医院获得性肺炎等,当VCM的MIC>1 mg/L时,应根据临床评估考虑换用其他抗MRSA药物。本课题组前期研究结果表明,VCM 40 mg/(kgd)的剂量对MIC≤0.50 mg/L的MRS(包括 MRSA、MRSE 和其他 MRCNS)菌株有效(达到AUC 0～24 h/MIC≥400目标的概率 ≥ 85.31%)。但是这种剂量方案可能无法杀死MIC≥0.75 mg/L的细菌(达到AUC 0～24 h/MIC≥400目标的概率≤ 51.53%)[38]。在这种情况下,需要更大的剂量。对于MIC 在1～2 mg/L的MRS感染,即使给予60 mg/(kgd)的剂量,成功率也不够(63.64%)。但是,超剂量用药不良反应的风险会随着剂量的增加而增加。许多毒理学研究表明,VCM的肾毒性在其谷浓度大于20 mg/L时急剧增加[28]。因此,VCM的剂量范围对于MIC为1～2 mg/L的MRS菌株是较窄的,治疗难度较大,治愈率不高。在这种情况下,可以使用LZD来获得良好的治疗效果[39]。本研究中有7例患儿药敏试验结果描述VCM的MIC>1 mg/L,其中例12和例13报道了VCM血药浓度监测的结果,例12的VCM的谷浓度在参考范围内,但脑脊液培养仍呈阳性,可能和VCM的CSF/Serum值较低有关。本课题组前期通过群体药代动力学模型模拟结果表明,目前批准的LZD 10 mg/kg q8h给药剂量对MIC>2 mg/L的细菌存在剂量不足的风险。为达到有效血药浓度,可能需要增加至15或20 mg/kg q8h的剂量[40]。本研究病例检出细菌LZD的MIC≤2 mg/L,监测LZD血药谷浓度的6例患儿仅有66.7%达到了有效谷浓度,但是仍然取得了良好的治疗效果。例17根据LZD的血药浓度增加了给药剂量,未见不良反应发生,表明LZD治疗脑膜炎的给药剂量可能还有上调的空间。

3.3 口服LZD可作为序贯治疗方案,增加患者依从性 依从性是儿科患者的主要问题。口服给药时VCM未被吸收,而LZD的口服生物利用度接近100%[41]。口服和静脉给药的LZD的血药浓度曲线下面积相同,可以在不调整剂量的情况下从静脉给药转换为口服给药。对于开始接受LZD静脉给药治疗的患儿,口服LZD可作为序贯治疗方案。口服LZD代替静脉注射不仅减少了住院天数和费用,降低了医院感染的风险,还提高了患者的依从性,这一优势在儿童中尤为明显[42]。本研究例1、2、3、4和21均采用了口服序贯治疗的方案。

3.4 LZD患者耐受性较高 VCM主要的不良反应为肾毒性、耳毒性、超敏反应、红人综合征、中性粒细胞减少、发热和间质性肾炎等[43]。VCM引起的不可耐受的不良反应,如剥脱性皮炎、过敏反应和中性粒细胞减少,是停止治疗的指征。在Moise等[44]的研究中,VCM不耐受率高达79%。一些研究者提倡VCM鞘内给药用于颅内感染[45],但是儿童应用剂量尚无统一标准[46],而且相关的风险(如耳毒性)尚不明确[27]。此外,该治疗策略属于超说明书用药,临床使用存在较大风险。本研究中例6和例10描述脑室内给予VCM后出现严重不良反应。LZD不良反应较少,并且患者普遍耐受性较好。除了腹泻、呕吐、头痛、恶心和贫血等常见的不良反应外,LZD导致血小板减少的报道较多。有报道,在LZD治疗期间,儿童患者血小板减少的发生率为14.5%～22.2%[47-48],但是文献中显示由于LZD致血小板减少症的判定标准不同,且各项研究的纳入标准与排除标准差异大,导致血小板减少症发生率的研究结果差异很大[49]。本研究所有患儿未出现血液系统相关不良反应,例20描述1例患儿使用LZD前心电图正常,用药后出现QTc间期延长,停药后又恢复正常,符合药品不良反应关联性评价标准[50],提示我们今后使用LZD期间,需要注意监测患儿的心电图。

3.5 局限性 本研究仍有一定的局限性。回顾性研究没有获得所有患儿的血液和脑脊液药物浓度数据。今后我们将进一步开展患儿血/脑脊液中LZD浓度监测,分析其与疗效的相关性,为今后疗效评价和个体化给药方案的制定提供依据。

总之,对于本研究中的28例VCM治疗失败后改用LZD的BM患儿,LZD具有更好的疗效和更低的不良反应发生率,这在儿科患者中具有一定的优势。