水痘-带状疱疹病毒脑炎/脑膜炎患者预后因素分析

张艳 王俊 严永兴 顾婧 沈咏慧

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由潜伏在人体内的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再次激活所致，其临床表现多为成簇样的斑丘疹以及水疱样皮疹，常呈条带样分布，可伴有疼痛［1］。根据流行病学资料显示，HZ 的发病率呈现逐渐升高趋势［2-3］。HZ经过治疗后大多可完全治愈无并发症，但仍有部分患者特别是老年或免疫力低下的患者出现各种并发症，如带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）、眼带状疱疹等［4］，部分患者甚至出现中枢神经系统感染，严重者可导致患者死亡，其中脑膜炎、脑炎是VZV 中枢神经系统感染最常见的并发症［5-6］。随着多聚酶链式反应技术（polymerase chain reaction，PCR）技术的进步，VZV 脑炎/脑膜炎等中枢神经系统感染的诊断精准。本研究探讨VZV 脑炎/脑膜炎临床特征及不良预后的危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019 年1 月至2021 年12 月经脑脊液VZV DNA 确诊的39 例VZV 脑炎/脑膜炎患者临床资料。纳入标准：①VZV 脑炎/脑膜炎的诊断符合欧洲带状疱疹治疗共识指南的标准；②年龄>18 岁；③临床资料（症状、体征、辅助检查、治疗）完整；④随访时间>3 个月。排除标准：①临床资料记录不完整；②其它病毒、梅毒螺旋体或真菌等中枢感染；③其它疾病引起的脑炎/脑膜炎。根据患者出院后3 个月是否影响患者的生活质量为原则，将无任何不适主诉或疼痛数字评分（NRS）<3 分的患者纳入预后良好组（18 例），NRS 评分>3 分的中度以上疼痛、多颅神经麻痹、认知障碍、意识障碍甚至死亡者纳入预后不良组（21 例）。

1.2 方法 收集患者的临床资料，包括一般资料（年龄、性别、合并疾病、是否注射VZV 疫苗）、临床基线资料（带状疱疹部位、临床表现、从带状疱疹到出现神经系统症状间隔时间、从出现神经系统症状到开始抗病毒治疗间隔时间、住院时间、抗病毒治疗时间、是否应用激素治疗等）及实验室检查［血常规、C 反应蛋白（creacitve protien，CRP）、血生化及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）常规、生化和病原体培养等指标］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件。计数资料以（%）表示，用χ2检验；符合正态分布计量资料以（±s）表示，用t检验；偏态分布以M（Q1，Q3）表示，用Mann-Whitney U检验；选取单因素分析中差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic 回归分析，采用spearman 检验进行相关性分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般特征 39 例患者（VZV 脑炎9 例，VZV脑膜炎30 例），均未注射VZV 疫苗。根据预后判定标准，出院3 个月预后良好组18 例，男13 例，女5 例；年龄24~76（52.7±16.9）岁。预后不良组21 例，男15例，女6 例；年龄21~81（56.6±16.5）岁。两组间性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者基线特征分析

2.2 不同预后患者临床资料分析 两组患者发热、从出现神经系统症状到开始抗病毒治疗间隔时间差异有统计学意义（P<0.05）。与预后良好组比较，预后不良组患者CSF 白细胞计数、腺苷脱氨酶（ADA）含量明显增高（P<0.05）。预后不良组血液CRP 高于预后良好组（P<0.01）。见表2~3。

表2 两组患者临床特征分析

表3 两组患者实验室检测结果分析

2.3 预后不良的独立危险因素分析 以患者出院3 个月预后为因变量，将上述有统计学意义的因素为自变量进行多因素logistic 回归分析，发现CSF 中ADA 含量、从出现神经系统症状到开始抗病毒治疗间隔时间是VZV脑炎/脑膜炎患者预后不良的独立危险因素（P<0.05），见表4。相关性分析显示，CSF 白细胞计数与ADA 含量呈正相关（r=0.32，P=0.04）。

表4 VZV脑膜炎/脑膜脑炎患者预后与各因素Logistic回归分析

3 讨论

带状疱疹除患病率增高外，还可引起涉及周围神经及中枢神经系统的多种并发症，部分患者可出现多脏器的严重并发症，甚至导致死亡［1］。其中，急性脑炎/脑膜炎是最常见的VZV 中枢神经系统感染并发症，CSF 中检测到VZV DNA 或/和抗VZV 抗体是诊断VZV中枢感染的重要参考依据。本研究结果显示，患者出院3 个月后预后不良发生率为53.8%，明显高于相关报道［7］。主要原因为：首先，判断预后的标准不同，有学者［8］以格拉斯哥预后评分（GOS）评分作为预后的判断标准，但GOS 评分多用于神经外科脑外伤的判定；CORRAL 等［7］以改良Rankin 量表（mRS）作为预后的主要判定标准，而mRS 判定多用于卒中的预后判断；这些判断标准均存在一些不足。为此本研究基于是否影响患者生活质量作为预后判断的标准，而不是单纯的功能残疾为标准，可能导致预后不良的比例存在不同；其次，本研究将NRS 评分>3 分患者作为预后不良组，是因PHN 作为带状疱疹的主要并发症之一，发生率可达5%~30%［9］。如患者NRS 评分>3 分为中度疼痛，可明显影响其生活质量。

本研究单因素分析显示，预后不良组患者CSF 白细胞计数、ADA 含量明显高于预后良好组。CSF 是临床上能够直接反映中枢神经系统病理变化的标本，对CSF中相关指标水平的检测既有助于中枢神经系统感染的临床诊断，又可以反映患者严重程度及治疗效果。本研究39 例VZV 脑炎/脑膜炎患者CSF 的白细胞计数、蛋白含量等均高于正常值，进一步表明对于疑似颅内感染患者的CSF 检测的重要性。

ADA 是嘌呤核苷代谢中重要的酶类，其广泛分布于人体各组织中，与机体的免疫反应以及疾病进展有关，可参与淋巴细胞的增殖和分化，特别是T 淋巴细胞，当细胞内有病原体存在时，T 细胞被激活的过程中可释放ADA。研究显示结核性脑膜炎患者的CSF 中ADA 水平明显高于非结核性脑膜炎患者，因此ADA 预测结核性脑膜炎具有较高的临床价值［10］。CSF 中ADA水平升高也可见于其他神经系统疾病，如神经布鲁氏菌病、自身免疫性脑炎、细菌性脑炎等［11-12］。本研究发现在预后不良组患者中CSF 中ADA 含量明显升高，是患者预后不良的独立危险因素之一，同时CSF 中白细胞计数与ADA 含量呈明显正相关，这可能是与CSF 中更多的白细胞促使ADA 的释放，从而导致不良预后患者CSF 中ADA 含量增加。

本研究还显示，出现神经系统症状至开始抗病毒治疗间隔时间是患者预后不良的独立危险因素之一，延后使用抗病毒治疗时间越长预后越差，与ARRUTI 等［6］研究类似，延误VZV 脑炎/脑膜炎的治疗将导致患者病情更重、预后更差。因此，应该重视这些带状疱疹出现神经症状的患者，对于疑似VZV 中枢感染患者早期诊断、早期使用静脉抗病毒药物非常关键。

综上所述，VZV 中枢神经系统感染的早期诊断、早期治疗极其重要。VZV 脑炎/脑膜炎患者出现影响患者生活质量的并发症发生率较高。CSF 中ADA 含量越高、从出现神经系统症状到开始抗病毒治疗间隔时间越长，患者出院3 个月后的预后越差。