上尿路尿路上皮癌根治术后膀胱内复发的危险因素及膀胱灌注的研究进展

徐萌 邢绍强 祝兴旺 张学峰 王世鹏

1威海市中心医院泌尿外科，威海 264400；2中国医科大学附属第四医院泌尿外科，沈阳 110031；3吉林省人民医院泌尿外科，长春 130012

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）的标准手术方式仍是根治性肾输尿管切除+膀胱袖口状切除术（radical nephroureterectomy，RNU）。在过去的10 余年间国内外UTUC 的手术方式逐渐由单一开放手术演变为腹腔镜手术、机器人辅助腹腔镜手术、开放手术共存的状态，然而UTUC的预后并无很大改善［1］。因此，UTUC的辅助治疗成为了近几年的研究热点。本文就膀胱内复发（intravesical recurrence，IVR）的危险因素及膀胱灌注方案的问题进行综述。

IVR的危险因素、预测及分层

关于RNU 术后IVR 的危险因素的研究较多，但随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）很少，许多因素具有争议性。本文综合各家研究，列出以下因素。⑴患者因素：男性（我国人群有争议）、年龄［2-4］、慢性肾病［3］、糖尿病［5］、术前脓尿［6］。⑵肿瘤因素：术前尿细胞学阳性、膀胱癌病史/合并膀胱癌、肿瘤长径、肿瘤分期、肿瘤多灶性、病理分级、低位肿瘤（输尿管或输尿管下段肿瘤）、肿瘤坏死、术前肾积水［2-5，7-11］，术前血尿［12］。⑶治疗因素：RNU 前输尿管镜检查（是否取活检没有差异）［13-15］、腹腔镜手术、手术切缘阳性［3，15］、输尿管远端处理方式（经尿道膀胱袖状切除，有争议）［3，15-16］、腹膜后气腹时间（≥210 min）［17］、辅助化疗（有争议）［3，8］。吸烟、服用含马兜铃酸的中药不是IVR 危险因素［5，11］。未查询到免疫治疗、放疗对IVR 影响的文献。今后期待有RCT进一步验证这些危险因素。

整合危险因素、进行危险度分层、设计简单快速的预测模型或评分量表，对预后、治疗及随访将有很大帮助。依此设计个性化的膀胱灌注方案有利于提高灌注的效益［18］。国内外多个团队均设计了预测模型（诺模图）［19-21］，关于危险分层一般分为低危、中危、高危3组［21-22］。但是，该模型和分层都还不成熟，未常规应用于临床。

UTUC术后膀胱灌注的发展历程及意义

1983 年青岛医学院附属医院报道了对UTUC 未合并膀胱癌的术后膀胱灌注相关经验［23］。直到2001 年，Sakamoto等［24］进行了丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）、阿糖胞苷的首个RCT。2011 年，O'Brien 等［25］进行了单剂量MMC 术后膀胱灌注的RCT，认为MMC 可以降低术后1 年内膀胱肿瘤复发的风险。2013年，Ito等［26］进行了吡柔比星RNU术后单次灌注的Ⅱ期RCT。2016 年，Miyamoto 等［27］开启了Ⅲ期随机临床试验，但具体结果尚未发表。国内外的多个团队均进行了回顾性研究，在此基础上又发表了多篇meta 分析和系统回顾［4，19，28-31］。这些研究均证明：RNU 术后膀胱灌注化疗药可以减少术后IVR，并且是安全的。根据上述证据，国内外指南均推荐UTUC 术后行膀胱灌注化疗以预防IVR。目前，研究正向更细化方向推进。有研究认为，对G3级UTUC术后膀胱灌注化疗效果不佳［32］；而meta分析表明，病理分级为G1～G3 的患者术后行膀胱灌注化疗均可获得显著疗效［31］。因此，不同病理级别的肿瘤是否需采用不同的灌注方案仍然需要探讨。

有研究发现，IVR 行手术治疗无显著生存获益，与原发膀胱癌相比预后更差［33］。UTUC 术后IVR 是否影响预后本身仍有争议性，这与肿瘤分期、级别、发生早晚、位置、术后治疗及随访可能有关［7，19，22，34］。膀胱灌注预防UTUC 术后IVR 对患者的获益有多大？曾有研究表明，膀胱灌注与总生存率、无复发生存率有关［35］，无复发生存率可提高62%［36］。近几年有研究报道，灌注组与未灌注组平均无瘤生存时间差异无统计学意义（P＞0.05）［4，28］。我们未发现膀胱灌注对总生存时间、肿瘤特异性生存时间、生活质量、膀胱肿瘤相关症状（如血尿、疼痛、尿频、尿急等）、住院时间、医疗费用等获益的相关研究。

膀胱灌注时机

1.膀胱灌注最早或许应该在RNU术中或术前

有研究报道，RNU 术中行MMC 或者阿霉素膀胱灌注是安全的，且未发现相关并发症［37］。Nadler 等［38］术中先行分离输尿管及膀胱袖状切除，手术护士用生理盐水测试膀胱密闭性后再灌注MMC，术者则继续行近端RNU 手术，结果表明术中灌注MMC 安全可行。 Yamamoto 等［39］在术中应用生理盐水、蒸馏水进行膀胱灌洗，发现术中膀胱灌注可降低术后膀胱复发率。Freifeld 等［40］对137 例患者灌注MMC 或吉西他滨，结果术中膀胱灌注组12 个月无膀胱复发生存率为82%，术后膀胱灌注组为72%，RNU 期间行膀胱灌注可降低膀胱内复发率，与术后滴注的研究报道相当。也有研究表明，与术后第1天或之后灌注MMC的患者相比，术中灌注MMC 的患者术后第1 年IVR 风险显著降低［41］。Packiam等［42］进行了一项Ⅱ期RCT，用以评估术中灌注吉西他滨的安全性及有效性，灌注程序为先灌注吉西他滨，分离肾及输尿管，膀胱袖状切除前放净膀胱内药物再行袖状切除术。meta 分析表明，术中灌注比术后灌注更有效［43］。就目前的研究结果来看，术中灌注是安全有效的，但研究仍然较少，且缺乏RCT结果。有RCT术前3 h内先行MMC膀胱灌注一次，再入手术室行RNU 或者输尿管节段性切除，发现术前灌注MMC 可降低术后IVR 的风险［44］，但术前灌注的研究较少。如果对术后早期膀胱灌注存在膀胱渗漏的顾虑，术前或术中行膀胱灌注不失为一种替代方案。术中可以行袖状切除前膀胱灌注，也可先行袖状切除，测试密闭性后再灌注，这两种方法有待进一步比较研究。术前、术中膀胱灌注疗效还有待进一步评估，尚无法确定是否可替代术后早期灌注。

2.RNU术后行膀胱灌注应尽早

有研究显示，术后当日行膀胱灌注化疗复发率小于术后2 周行膀胱灌注化疗，但二者差异无统计学意义［32］。也有研究表明，术后当日及术后序贯膀胱灌注化疗可有效降低IVR 发生率［45］。3 个RCT 中，Ito 等［26］的是术后48 h 内灌注，Sakamoto 等［24］的是术后1～2 周，O'Brien 等［25］的是在拔管前灌注。这些研究时间均较早，未搜索到近几年的相关比较研究。meta分析显示，术后24 h内膀胱灌注比术后48 h或2 周再开始灌注预防效果更好［29］。术后早期灌注是安全可行的，为防止药物渗漏，可于术中行密闭性检查［46］。

膀胱灌注次数

目前，推荐方案多为术后单剂膀胱灌注，特别是欧美国家更为认可术后单剂灌注，虽然术后膀胱灌注写入了指南，但使用率仍较低［47-48］。国内多项研究均认为，多次灌注较单次灌注更能降低膀胱内复发率［22，49-50］。多次灌注方案可引起更严重的消化道反应和血液学毒性反应［49］。有人引入了风险分层的概念，认为低、中等风险患者中二者在膀胱复发率上差异无统计学意义［18］。但是，这些皆为回顾性研究。吴鹏杰［22］、黎桂源等［31］进行meta分析发现：在预防IVR疗效上，多次灌注与单次灌注相比差异无统计学意义。更近的一篇meta分析则认为：多次灌注较单次灌注预防效果更佳，且不增加不良反应风险［51］。Harraz 等［52］进行了RCT，将74例患者随机分为两组，一组于术后48 h内灌注表柔比星，另一组则每周1次共6次，然后每月1次，直到完成1年的膀胱灌注，随访结果发现术后多次膀胱灌注相较于单次灌注只是推迟了IVR，未改变术后膀胱肿瘤的自然病程，也未改变疾病特异性生存率：多次灌注并不优于单次灌注。因此，多次灌注存在争议，无充分证据证明应该进行多次灌注，这需要进一步的RCT验证。国内许多医学中心均进行术后多次膀胱灌注，但是随着灌注次数的增多，下尿路症状的发生也增加。因此，在存在争议的情况下应避免过度医疗。如果多次灌注优于单次，那么灌注次数、间隔时间、针对不同风险分层患者的具体方案也有待进一步探索。

膀胱灌注药物

1.卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）术后灌注的疗效存在争议

国内早期研究认为，BCG 术后膀胱灌注可减少IVR［53］。但是Bree等［54］对541例接受BCG 治疗的非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者分析发现，在NMIBC 之前有UTUC 史的患者与非UTUC 组相比，复发率更高（55.9%比34.0%，P=0.010），任何分期/级别的进展患者比例较高（23.5%比9.8%，P=0.012），进展为肌层浸润性或转移性疾病的患者比例较高（17.6% 比6.4%，P=0.011）。Miyake 等［55］将患者分为UTUC 术后NMIBC 组与原发NMIBC 组，均灌注BCG 治疗，发现UTUC 术后组IVR 及进展的预后较差。这表明UTUC 术后膀胱复发肿瘤对BCG 的反应差。原因可能为UTUC 与原发膀胱癌在基因突变及频率不同，具有独特的分子表达亚型［56-57］。从UTUC 转变为IVR 其分子表达有所继承，但也发生改变［58］。但是，根据上述研究的方法设计，并不能得出UTUC 术后BCG 膀胱灌注无效的结论。如上所述，IVR 与原发膀胱癌具有差异性，不论是手术还是灌注BCG 疗效均更差。因此，单纯照搬膀胱癌的治疗模式是不可取的，既要借鉴又要差别对待。那么IVR 行手术治疗后的灌注方案如何？对于术后行放疗、化疗、免疫治疗的患者，膀胱灌注是否可减少？这些需要进一步研究。

2.在灌注药物选择上可用的药物较多

目前，完成了前瞻性RCT 的药物有MMC、吡柔比星和阿糖胞苷。曾有meta 分析认为，丝裂霉素和吡柔比星比其他方案更有效［36］。也有meta 分析表明，吡柔比星或羟喜树碱优于丝裂霉素或表柔比星［31］。近期的meta 分析表明，吡柔比星是最有效的［30，43］，其他依次为BCG、MMC、表柔比星、羟喜树碱［43］。在中药方面曾有冬凌草热疗可预防IVR 的报道［59］，此外热灌注本身也可能有效。

中国UTUC 的发病率高于欧美国家且有许多不同之处［60］。膀胱灌注可减少RNU 术后膀胱内复发是目前公认的，但灌注次数、时机、药物等方面存在争议。术后IVR 的危险分层、预测模型或量表需要进一步探索，还没有以此为指导的针对不同患者的个性化的方案。目前的研究多为回顾性，RCT 的样本量较小，且均未进行亚组分级，缺乏更深入的、多中心大样本RCT。RNU 术后IVR 的预测、膀胱灌注、手术及随访等一套独立的、规范化的方案尚未形成，是目前亟待解决的问题。此外，UTUC术后治疗及随访在国内外权威指南及书籍中也未给出统一的标准化方案［61］。虽然UTUC与膀胱癌有很大的相似性，但是无论是在分子生物学上还是临床上都有很大差异。UTUC、UTUC 术后膀胱内复发的肿瘤、原发性膀胱癌这三者之间的分子水平的差异需要进一步揭示。目前，UTUC术后治疗很大程度上借鉴了膀胱癌的治疗方式，UTUC术后治疗及随访尚未形成一套独立的公认的标准化方案，需要研究的还有很多。

作者贡献声明徐萌：选题，设计，检索文献，分析研究，起草并修改论文；邢绍强：参与设计，分析研究，起草并修改论文；祝兴旺：参与检索文献，分析研究，对文章的知识性内容作批评性审阅，对文章内容进行补充、修改；张学峰：参与选题，分析研究，修改论文，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政支持；王世鹏：参与分析研究、修改论文，对文章的知识性内容作批评性审阅，支持性贡献