组合型非生物人工肝支持系统治疗肝衰竭的研究进展

张露侃，蒋素文，胡爱荣

作者单位： 315211 宁波，宁波大学医学部（张露侃）；宁波市第二医院（蒋素文、胡爱荣）

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害[1]，诱因包括病毒、药物、肝毒性物质及代谢异常等，在我国乙型肝炎病毒感染仍是主要病因。目前认为肝衰竭的发病机制是“三重打击”学说，即免疫损伤、缺血缺氧性损伤及内毒素血症，从发病机制来看，清除体内毒素，抑制炎症反应是阻断肝衰竭病程进展的重要途径，这也为人工肝支持系统（ALSS）的应用奠定了理论基础[2]。本文拟综述组合型非生物ALSS 治疗肝衰竭的研究进展，报道如下。

1 肝衰竭治疗方式

目前肝衰竭的治疗方式主要包括内科综合治疗、ALSS及肝移植等。内科综合治疗方法包括去除病因、免疫调节、防治并发症等措施，但其效果不尽满意[3]。肝移植是最有效的手段，但存在供体不足的问题。另外干细胞移植也成为治疗肝衰竭的一个热点[4]，但是干细胞的长期安全性、免疫耐受、细胞功能性等问题仍有待验证，此外对干细胞的重新编码可能引起相关基因和表观遗传的缺陷，因此还需进一步深入研究[5]。

目前应用广泛且有效的治疗方式是ALSS。针对不同分期的肝衰竭患者而言，ALSS 的疗效存在差异，对于早期和中期肝衰竭，ALSS 能明显改善患者预后[6]，而对于晚期肝衰竭，ALSS 的疗效并不显著[7-8]。一方面是由于晚期肝衰竭多伴随肝性脑病、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎、电解质紊乱等并发症，这些并发症与患者的不良预后相关；另一方面处于终末期肝病的患者，其体内残存的功能性肝细胞严重不足，代偿作用有限，若没有足够的时间窗供肝脏恢复，会导致病情的恶化甚至患者的死亡。

2 单一型ALSS

ALSS 包含生物型和非生物型，目前应用较广泛且技术成熟的是非生物型ALSS，主要包括：血液灌流（HP）/血浆灌流（PP）、血液透析（HD）、分子吸附再循环系统（MARS）、血浆置换（PE）/选择性血浆置换（SPE）、双重血浆分子吸附系统（DPMAS）、血浆胆红素吸附（PBA）及血液透析滤过（HDF）等[9-10]。其中PE 是国内应用最为普遍的一种模式，它可以清除体内蛋白结合性毒素，同时补充外源性蛋白和凝血因子，但是对于血氨、胆红素等水溶性毒素的清除作用较弱。此外PE 所需要的血浆量较多，在血源紧缺的情况下难以满足，而且外源性输入血浆还存在过敏、血源性感染的风险，且PE 缺乏对毒性物质的选择，因此PE 在临床上应用有一定的局限性[11]。单一的ALSS 模式虽然能改善患者部分临床症状，但是不可避免地存在一些缺陷。近些年，ALSS 不同模式的优化组合是研究热点，组合型ALSS 逐渐发展并应用于临床治疗，使得终末期肝病患者的治疗方式更优化，改善预后的同时也弥补了单一ALSS 模式的缺陷。

3 组合型ALSS

3.1 DPMAS + PE DPMAS 本身属于一种嵌合式的组合型ALSS，它是由特异性胆红素吸附柱和血液灌流器串联而成，对胆红素的清除作用更强，且不需要补充外源性血浆，对于胆汁淤积型肝炎尤为适用[12]。

将DPMAS 与PE 组合应用的优势主要体现在以下几点：（1）可以显著改善患者的生化指标，且安全性较好；（2）有利于节约血浆用量；（3）可以明显提高肝衰竭患者预后，为过渡到肝移植争取更多时间。由于DPMAS 在清除蛋白结合型毒素的过程中增加了体内蛋白的消耗，同时对部分凝血因子也具有吸附作用[13]，而其本身不能补充血浆和凝血因子。所以在治疗过程中，若先行PE 再行DPMAS 较单纯PE 而言，凝血功能的改善较差，并且会增加短期内腹水、出血等并发症；而采用先行DPMAS后行PE的模式既能提高对毒素的清除率，又可以保证凝血因子和蛋白的补充[14]。

3.2 PE+HDF HDF包含血液透析和血液滤过两部分。HDF通过持续、缓慢的治疗，可以使得血浆中的物质交换更充分，毒性物质的反弹幅度更低，对血流动力学的影响也较小，有利于增加患者耐受程度，具备较好的安全性。

单独使用PE治疗时，由于新鲜冰冻血浆中含碱性枸橼酸盐，且置换液的胶体渗透液低于患者血浆胶体渗透压，容易加重肝性脑病，所以对于明确存在肝性脑病的患者不建议单独使用PE治疗[10]。而HDF可以清除体内的中小分子物质，包括血氨、肌酐、尿素氮、芳香族氨基酸、炎症因子等，减少毒素在脑组织中的蓄积，改善脑内能量代谢，减轻肝性脑病，同时可以调节电解质失衡，改善内环境，为肝细胞再生和修复提供条件[15]。将这两种模式组合起来应用，可以扩大毒素清除范围，有利于水溶性和非水溶性的大中小分子毒素的清除，基于这一特点，PE 联合HDF 模式对于肝衰竭合并肝肾综合征尤为适用。肝肾综合征是由于肝脏功能严重恶化，引起外周血管极度扩张，有效循环血容量和动脉血压进一步下降，使体循环中缩血管活性物质及一些细胞因子增多引起血管收缩，肾小球滤过率下降，从而导致肾功能障碍[16]。一项回顾性研究报道[17]，PE + HDF 联合治疗组的总胆红素、尿素氮、肌酐、钾等指标均低于PE组，可以有效改善患者的肝肾功能、纠正低钾血症，随访3 个月发现联合治疗组的有效率达78.95%，高于PE 组（50%）。但刘春涛等[18]研究发现联合治疗在改善生化指标方面的作用与经典的PE大致相同，而在细胞因子和肌酐清除方面更优于PE，这可能与滤器的选择及治疗速度和时间有关，此外联合治疗组患者的短期预后更佳，治疗后3 个月存活率更高，不良反应发生率更低。基于这种联合模式清除毒素的特点，对于肝衰竭合并电解质失衡、肝性脑病、脑水肿的患者也可以优先考虑行PE 联合HDF 治疗。

近来新开展的PDF 技术的原理和PE 联合HDF的原理一致，区别在于血浆分离器膜孔径大小不同，通常PDF 的血浆分离器膜孔径是介于普通血浆分离器和血液滤过器之间，可以同时进行血浆置换、血液透析和血液滤过。

3.3 MARS MRAS 是由白蛋白透析、吸附以及常规透析组合而成的系统，包含血液循环、透析循环、白蛋白循环3 个循环系统[9]。其原理是患者的血液被泵出体外以后流经富含蛋白的MARS FLUX 透析膜，其中血液中的蛋白结合毒素和水溶性毒素被转运至膜外的白蛋白透析液中，白蛋白与毒素结合后先后流经活性炭和阴离子树脂吸附器，使得毒素被吸附而白蛋白被“解毒”，之后透析液重新回到滤过器中再次与血液进行交换，经过以上循环系统后，体内的大部分蛋白结合性毒素、水溶性毒素可以排出体外。MARS 能有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，调节水、电解质、酸解平衡紊乱，治疗过程中安全性较高，在少数情况下可出现失衡综合征、低血压、过敏反应等，缺点是治疗时间较长，耗材价格较高[9]。

MARS装置具备透析、吸附的作用，可以同时清除蛋白结合性和水溶性毒素，属于嵌入式杂合人工肝，常单独应用，因此关于MARS与其他人工肝联合治疗的报道较少。基于MARS 可以有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素的特点，它也被应用于治疗其他疾病。张庆等[19]报道了一项MARS 联合131I 治疗甲状腺功能亢进合并重症肝损害患者的研究，联合治疗组在MARS 治疗后1 周内接收131I 治疗，并根据病情需要再行MARS 治疗，结果表明随访12 个月联合治疗组甲状腺功能和肝功能改善更明显，且缩短了平均住院时间，而且在131I 治疗后再次行MARS 治疗，可以减轻131I 治疗后一过性高甲状腺激素血症，避免加重肝损害和全身反应，使患者平稳度过这一危险期。

当前关于MARS 对改善慢加急性肝衰竭患者的生存率仍存在争议。国外一项回顾性研究曾报道[20]，伴有多脏器功能衰竭的慢加急性肝衰竭患者经MARS 治疗后，7 d 和14 d 生存率显著提高了，并指出对于这类患者，特别是处于CLIF-ACLF在2 ～3 级的人群，MARS 可以作为过渡到肝移植或肝脏恢复的手段。而一项荟萃分析[21]指出，和标准内科治疗相比，MARS 在改善慢加急性肝衰竭的1 个月和3 个月非肝移植生存率方面并没有显著优势。

3.4 普罗米修斯系统（Prometheus） 它是由成分血浆分离吸附系统和高通量血液透析的体外肝脏解毒系统组成[22]。Prometheus 不仅能清除蛋白结合性毒素，同时在高流量血液透析阶段能高效清除水溶性毒素，但由于技术限制、费用昂贵等问题在国内开展受到限制[23]。Prometheus可以有效降低急性肝衰竭患者血氨、胆红素、尿素、肌酐水平，有利于患者成功过渡到肝移植[24]。

3.5 连续白蛋白净化系统（CAPS） 它是基于MARS 原理，采用高通量聚砜膜血滤器替代MARS的主透析器，在白蛋白透析液循环回路中，采用血液灌流器作为净化白蛋白的吸附介质，既有效降低了治疗成本又可有效清除白蛋白结合毒素和水溶性毒素，并纠正水电解质、酸碱失衡[25]。与MARS 相比，CAPS 对水溶性毒素的清除作用强，可以快速纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱，对于合并肝肾综合征、肝性脑病的患者尤为适用，而且CAPS 的设备和操作更简单、性价比更高，存在的主要问题是它无法补充凝血因子、白蛋白，所以应该避免应用于严重凝血功能障碍的患者或应用时关注凝血功能及白蛋白水平，及时予以外源性补充[23]。

3.6 其他 除了以上几种组合模式以外，临床上还可见其他一些组合形式。如PE+PP+HDF 的方式[9]，此种模式在应用时需要两台机器序贯运行，一台行PE、PP，另一台行HDF，这种方式所需要的体外循环管路较为复杂，所需循环血量较大，治疗时间长，优点是对各种分子大小的毒素清除更彻底，此外为确保治疗过程中能保持稳定的血流动力学，可先行HDF，再行PE、PP 治疗。有学者[26]研究了PP 和PDF联合治疗较单纯PP/PDF 对急性肝衰竭患者的肝功能、凝血功能、3 个月和6 个月的生存率的影响，结果表明3 种模式均能改善急性肝衰竭患者的肝功能、凝血功能和短期预后，但是与其他两组不同的是，PP+PDF组的凝血酶原时间更高，活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原水平相对偏低，这说明PP会造成血浆中白蛋白和凝血因子丢失，而PDF通过及时补充血浆，有效弥补了白蛋白和凝血因子。

4 总结

目前随着非生物型ALSS 技术的逐渐成熟，组合型非生物ALSS 的治疗模式在临床上也越来越多样化，PE作为目前国内应用最广且发展成熟的一种技术，具备可以补充凝血因子和蛋白的独特优势，参与了多种组合形式的构建。尽管组合型ALSS 可以弥补单一模式的缺陷，安全性也较好，但是关于是否能改善肝衰竭患者预后方面尚存争议。另外目前关于组合型ALSS 模式对肝衰竭疗效的研究多数只涉及短期疗效，该治疗方式对于患者远期预后的影响仍需要通过设计严谨、高质量的研究来进一步明确。

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