沙库巴曲缬沙坦对老年高血压并发HFpEF病人CRP及左心室重构影响

宋艳　阎建荣　郭梦琪　李福海　张文忠

［摘要］目的觀察老年高血压并射血分数保留心力衰竭（HFpEF）病人应用沙库巴曲缬沙坦（ARNI）治疗后C反应蛋白（CRP）及左心室重构指标的变化。方法选择年龄≥65岁高血压并HFpEF病人，根据用药方案分为ARNI组（110例，口服ARNI治疗，每次100 mg，每日2次）、对照组（120例，口服贝那普利每次10 mg或缬沙坦每次80 mg，每日1次），比较两组治疗前、治疗12个月后CRP、左心房容积指数（LAVI）、左心室质量指数（LVMI）、左心室舒张早期二尖瓣血流峰值速度/舒张早期二尖瓣环峰值速度（E/e）、左心室射血分数（LVEF）指标，评估ARNI对老年高血压并HFpEF病人炎症指标、心室重构及心功能影响。结果与治疗前比较，治疗后ARNI组CRP、LAVI、LVMI、E/e水平下降，对照组CRP、E/e水平下降，差异有显著性（Z=-8.360～-2.565，P<0.05）。与对照组比较，治疗后ARNI组CRP、LAVI、LVMI、E/e明显下降，差异有统计学意义（Z=-7.150～-2.071，P<0.05）；治疗后两组LVEF比较差异无统计学意义（P>0.05）。随访12个月，因心力衰竭再入院病人ARNI组为8例（7.3%），对照组为16例（13.3%），两组比较差异有显著性（χ2=2.256，P<0.05）。结论ARNI可降低老年高血压相关HFpEF过程中的炎症因子水平，有效逆转心肌重塑及心室重构，改善心脏功能及预后。

［关键词］老年人;高血压；心力衰竭；血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；心室重构

［中图分类号］R541.3［文献标志码］A［文章编号］2096-5532（2023）03-0393-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.072［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］https：//kns.cnki.net/kcms2/detail/37.1517.R.20230712.0937.001.html;2023-07-1214：28：25

EFFECTS OF SACUBITRIL/VALSARTAN ON C-REACTIVE PROTEIN AND LEFT VENTRICULAR REMODELING INDICES IN ELDERLY HYPERTENSION WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION SONG Yan， YAN Jianrong， GUO Mengqi， LI Fuhai， ZHANG Wenzhong （Emergency Department of Weihai Municipal Hospital Affiliated to Shandong University， Weihai 264200， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the changes of C-reactive protein （CRP） and left ventricular remodeling indices in elderly patients with hypertension with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） after treatment with sacubitril/valsartan， an angiotensin receptor/neprilysin inhibitor （ARNI）. MethodsPatients aged ≥65 years with hypertension with HFpEF were divided into ARNI group （110 cases， oral ARNI 100 mg， twice daily） and control group （120 cases， benazepril 10 mg or valsartan 80 mg， once daily）. The two groups were compared in the following indicators before treatment and after 12 months of treatment to analyze the effects of ANRI on the inflammatory indicator， ventricular remodeling， and cardiac function in elderly patients with hypertension with HFpEF： CRP， left atrial volume index （LAVI）， left ventricular mass index （LVMI）， left ventricular early diastolic mitral inflow velocity/early diastolic mitral annular velocity （E/e）， and left ventricular ejection fraction （LVEF）. ResultsAfter treatment， CRP， LAVI， LVMI， and E/e in the ARNI group were significantly decreased， and CRP and E/e in the control group were significantly decreased （Z=-8.360 to -2.565，P<0.05）. Compared with those of the control group， CRP， LAVI， LVMI， and E/e in the ARNI group were decreased significantly after treatment （Z=-7.150 to -2.071，P<0.05）. There was no significant difference in LVEF between the two groups after treatment （P>0.05）. After 12 months of follow-up，8 （7.3%） patients in the ARNI group and 16 （13.3%） patients in the control group were re-hospitalized due to heart fai-lure， with a significant difference （χ2=2.256，P<0.05）. ConclusionARNI can reduce inflammatory levels， effectively reverse myocardial and ventricular remodeling， and improve cardiac function and prognosis in the process of HFpEF related to elderly hypertension.

［KEY WORDS］aged; hypertension; heart failure; angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibition; ventricular remodeling

原发性高血压及心力衰竭（HF）的患病人数随人口的老龄化而逐年增加。射血分数保留心力衰竭（HFpEF）约占HF的50％以上[1]，目前尚无有效治疗方法[2]。高血压是HFpEF的主要病因，高血压引起的HFpEF是临床常见的一种HFpEF类型，即HFpEF-1型[3-4]，根据分型进行针对性的靶向治疗，有望寻求有效治疗方案。沙库巴曲缬沙坦（ARNI）是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，可以抑制交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）从而减轻血管重构以及心肌重塑，通过干预心外膜脂肪以及NO-cGMP-PKG信号通路治疗HFpEF[5]。ARNI改善射血分数降低心力衰竭（HFrEF）预后循证依据充分，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）改善心室重构的作用毋庸置疑，更多的研究证实ARNI对HFpEF亦有效，也有学者提出ARNI取代ACEI和ARB治疗可减少HFpEF病人的再住院率和病死率[6]。高血压相关HFpEF发病机制中有炎症反应参与，本研究比较老年高血压合并HFpEF病人应用ARNI与ACEI/ARB治疗后C反应蛋白（CRP）等相关指标的变化，旨在为HFpEF的治疗提供参考。现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1研究对象

2020年1月—2021年10月，选取入住我院的高血压并HFpEF病人230例，男98例，女132例；年龄65～99岁，平均（74.0±0.6）岁。应用ARNI治疗110例（ARNI组），贝那普利或缬沙坦治疗120例（对照组）。纳入标准：①符合ISH2020老年高血压诊断标准[7]；②符合《2018年中国心力衰竭与治疗指南》HFpEF诊断标准：具有心力衰竭症状和体征，左心室射血分数（LVEF）≥50%；左心室肥厚、心房扩大或舒张功能不全等相关结构型心脏病；末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）≥125 ng/L或B型钠尿肽≥35 ng/L[1，8]。排除标准：①严重心脏瓣膜病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病病人；②肝肾功能损害，肾小球滤过率（GFR）<45 mL/（min·1.73 m2）病人；③急性感染性疾病、系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎、动脉炎等疾病病人；④严重凝血功能障碍病人；⑤严重精神障碍病人。两组一般资料比较差异无显著性（P>0.05） 。见表1。

1.2治疗方法

入院后两组均给予基础对症支持治疗，包括低盐低脂饮食、氧气吸入、利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂（CCB）、他汀类药物等。在基础支持治疗基础上，ARNI组给予口服ARNI治疗，每次100 mg，每日2次，根据耐受程度调整药物使用剂量；对照组给予口服贝那普利每次10 mg，或缬沙坦每次80 mg，每日1次，根据耐受程度调整药物使用剂量。治疗12个月后检测两组相关指标变化。

1.3观察指标

1.3.1实验室指标分别于治疗前后取病人空腹外周静脉血5～6 mL，应用ELISA法检测CRP。

1.3.2心脏超声参数指标分别于治疗前、治疗后，应用彩色超声心动图检测两组LVEF、左心室收缩末期内径（LVSD）、左室舒张末期内径（LVDD）、左心室间隔厚度（IVS）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室舒张早期二尖瓣血流峰值速度/舒张早期二尖瓣环峰值速度（E/e），并计算左心房容积指数（LAVI）、左心室质量指数（LVMI）。LAVI=左心房容积（LAV）/体表面积（BSA），LVMI=左心室质量（LVM）/BSA。

1.4统计学方法

使用IBM SPSS 25.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料用M（Q1，Q3）表示，治疗前后数据比较采用配对样本Wilcoxon秩和检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料数据间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有显著性。

2结果

2.1两组治疗前后CRP水平比较

治疗前两组CRP比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗后两组CRP均下降，差异有统计学意义（Z=-8.360、-8.158，P<0.05）。治疗后两组CRP水平以及治疗前后差值比较，差异有显著性（Z=-2.145、-2.956，P<0.05）。见表2。

2.2两组心脏结构及心功能指标比较

治疗前两组LVEF、LAVI、LVMI、E/e比较差异无显著性（P>0.05）。与治疗前比较，治疗后ARNI组LAVI、LVMI、E/e下降，LVEF升高，差异均有统计学意义（Z=-8.027～2.516，P<0.05）；对照组LAVI和LVMI与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），E/e和LVEF差异有统计学意义（Z=-2.556、-2.565，P<0.05）。治疗后ARNI组LAVI、LVMI、E/e较对照组低，差异有统计学意义（Z=-7.150～-2.071，P<0.05），LVEF两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3两组再入院率比较

随访12个月，ARNI组因心力衰竭再次住院8例（7.3%），对照组为16例（13.3%），两组比较差异有统计学意义（χ²=2.256，P<0.05）。

3讨论

高血压引起的HFpEF称为血管相关HFpEF，其发病机制如下：①血流动力学超负荷及血管的剪切力、环形张力等紊乱，引起心肌细胞肥大、肌节数量增加，心肌肥厚；②高血压会损伤血管内皮细胞，引起血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素（ET）等分泌增多，一氧化氮（NO）/AngⅡ比例失衡導致血管重构、管壁僵硬、弹性降低[9]；③SNS及RAAS激活、炎性因子、氧化应激、信号转导通路激活亦参与心室重构以及纤维化；④炎症表达使冠状动脉微血管内皮细胞产生活性氧（ROS），降低内皮NO和心肌细胞产生的环磷酸鸟苷（cGMP）的生物利用度，从而降低心肌细胞内蛋白激酶G（PKG）的活性，引起冠状动脉微血管功能障碍、心肌细胞僵硬、心室重构[10]。⑤高血压发展进程中心肌能量需求增多，心外膜脂肪组织聚集、增厚可促使心房和心室纤维化[11]。炎症因子参与高血压及心力衰竭进程中的多个环节，造成的影响不容忽视。CRP是临床常见的促炎症细胞因子，其检测方便、价格便宜。相关研究显示，低心排血量、低灌注及低氧状态下CRP增多，CRP水平的高低与高血压、心力衰竭发生明显相关，血清CRP水平升高对高血压病人发生左室肥厚有预测价值[12]。CRP通过以下途径参与左室肥厚的发展：①CRP直接抑制内皮细胞产生NO，NO下降导致血管收缩及舒张功能失调；②CRP诱导其他炎症因子增多，血压升高，进而导致左心室肥厚；③CRP刺激血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1等黏附分子过度表达，单核细胞和淋巴细胞浸润增强，导致心肌纤维化和心室重构[13]。

CRP在SNS、RAAS神经内分泌激活及内皮细胞损伤情况下均可高表达，干预炎症反应可作为改善心室重构及心力衰竭的靶点。ARNI通过沙库巴曲代谢物（LBQ657）抑制脑啡肽酶，减少利钠肽系统（NPs）的降解，从而使NPs浓度增高促进cGMP发挥生理作用；缬沙坦阻断AngⅡ的1型受体抑制RAAS，使水、钠潴留减少，心脏负荷下降，内皮氧化应激改善，内皮功能平衡，从而抑制血管重塑、心肌纤维化及重构，继而改善心室舒张功能。梁彩云等[14]研究显示，ARNI可通过抑制交感神经及AngⅡ水平从而下调炎症因子水平。本研究结果显示，治疗后ARNI组CRP较对照组更低，差异有统计学意义。SOLOMON等[15]研究发现，与缬沙坦治疗相比，接受ARNI治疗36周后病人左心房内径和容积显著缩小，而且病人NYHA分级也得到改善。JANUZZI等[16]研究发现，应用ARNI治疗后左心室舒张末期容积指数（LVEDVi）明显降低。DESAI等[17]研究发现，接受ARNI治疗12周后左室纤维化及僵硬度的超声心动图指标LVEDVi、LAVI及E/e均明显改善。本研究结果也显示，与治疗前比较，治疗后ARNI组LAVI、LVMI、E/e、LVEF均明显改善，差异有统计学意义；而对照组治疗前后LAVI和LVMI比较差异无统计学意义，E/e和LVEF差异有统计学意义；治疗后ARNI组LAVI、LVMI、E/e较对照组低，差异有统计学意义，LVEF两组比较差异无统计学意义；治疗12个月后随访发现，ARNI组再入院率低于对照组，差异有统计学意义。表明ARNI、贝那普利和缬沙坦对心室重构和心功能均有改善作用，但ARNI的效果更好。

综上所述，老年高血压并发HFpEF病人接受ARNI治疗后，炎症因子水平、左心室重构相关的LAVI、LVMI、E/e均较治疗前下降，LVEF较治疗前升高，再入院率较贝那普利或缬沙坦治疗组降低，病人预后得到明显改善。如无禁忌证临床治疗时可优先选择ARNI。本文研究存在以下不足之处：纳入样本数量有限，存在地区差异，结论可能存在一定偏差。可增加样本量进一步进行大数据研究。

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（本文编辑黄建乡）