红细胞分布宽度与维持性血液透析患者预后关系的Meta分析*

窦俊凯,刘 欢,马 原,陶秀彬

1.安徽中医药大学,安徽合肥 230000;2.皖南医学院附属弋矶山医院肾内科,安徽芜湖 231000;3.皖南医学院,安徽芜湖 2310000;4.皖南医学院附属弋矶山医院护理部,安徽芜湖 231000

维持性血液透析(MHD)是终末期肾病(ESRD)最主要的治疗方式,我国选择MHD治疗的透析患者约占91%[1]。最新的中国血液净化病例信息登记系统(CNRDS)数据显示,目前我国接受MHD治疗的患者高达63万[2],受人口老龄化日趋严重,高血压、糖尿病等疾病发病率增加的影响,未来MHD患者数量仍可能急剧增长。近年来,随着血液透析技术的发展,以及药物辅助治疗技术、护理质量的提高等,血液透析患者的生存周期得到一定程度的延长,但病死率仍较高。胡春燕等[3]对4 776例MHD患者的回顾性队列研究显示,MHD患者1年的全因死亡率为20.6%,其中心血管疾病病死率位居第一,占总死亡人数的35.0%。红细胞分布宽度(RDW)作为反映循环血液中红细胞大小异质性程度的指标,常用于区分贫血的发病机制[4]。然而近几年研究发现,RDW对心血管疾病[5]、肺栓塞[6]、ESRD[7]等疾病的预后具有一定的预测价值。目前,已有研究探索了RDW与MHD患者预后的相关性,但可能由于研究对象年龄、研究类型、RDW的划分标准等不同,导致结论尚不完全统一[8-9]。因此,本研究通过Meta分析系统评估RDW与MHD患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究类型:回顾性或前瞻性队列研究;(2)研究对象:血液透析患者,年龄>18岁,透析时间>3个月;(3)暴露因素:RDW增加;(4)结局指标:主要指标为全因死亡,次要指标为心血管疾病死亡;(5)结果数据:文中提供风险比(HR)或危险比(RR)和相应的95%置信区间(CI)。

1.1.2排除标准 (1)会议论文、重复发表、综述、摘要等;(2)同一作者使用相同数据发表的不同论文;(3)数据不完整或无法提取。

1.2检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据服务平台(Wanfang data)、中国生物医学数据库(CBM)、PubMed、Embase和The Cochrane Library数据库。检索时限:建库至2022年6月。采用主题词与自由词结合的方式进行系统检索,中文主要检索词为慢性肾脏疾病、终末期肾病、血液透析、维持性血液透析、红细胞分布宽度;英文主要检索词为renal disease,chronic kidney disease,end stage renal disease,hemodialysis,red blood cell distribution width。此外,对纳入文献所引用的参考文献进行查询,防止文献漏选。

1.3文献筛选与资料提取 由两名研究者严格依据纳入与排除标准进行文献筛选与资料提取,交叉核对,如遇分歧可协商解决,若无法统一结论则由第3名研究者分析后决定,对于缺乏或者存在疑问的数据尽量与原文通信作者取得联系,予以补充。资料提取内容包括第一作者、发表年份、地区、文章类型、中位年龄、样本量(男/女)、结局指标、RDW划分标准、随访时间、混杂因素是否校正等。

1.4质量评估 本研究根据纳入文献的研究类型选择纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[10]对纳入文献进行评价。该评价量表由3个维度、8个条目组成,总分0～9分,总分<4分为低质量研究,4～6分为中等质量研究,>6分为高质量研究[11]。由两名研究者独立对纳入文献质量进行评估,如意见不一致可请第3名研究者分析后裁决。

1.5统计学处理 采用R 4.1.2软件对纳入文献进行统计分析和异质性检验。根据I2与P值判断异质性大小,Cochrane系统评价认为只要I2≤50%,P>0.1,异质性就可以被接受[12],则采用固定效应模型合并效应量;I2>50%,P<0.1,则认为异质性较大,采用随机效应模型合并效应量。利用亚组分析探讨异质来源和(或)评估分组因素对结果的影响。发表偏倚采用定性分析的漏斗图与定量分析的Egger′s法检验,并利用剪补法对结果进行修正,通过与修正前的HR进行比较,判断发表偏倚对Meta分析结果的影响程度。利用敏感性分析观察Meta分析结果的稳定性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索相关文献共631篇,删除重复文献167篇,筛选标题、摘要及数据后排除文献428篇,剩余36篇。通过阅读全文后发现,11篇文献为非队列研究,12篇文献中RDW的测量工具不符合纳入标准,最终有13篇文献纳入Meta分析,其中8篇为中文文献,5篇为英文文献。

2.2纳入文献基本特征与质量评价 共纳入文献13篇,其中11篇为回顾性队列研究,合计113 355例患者;2篇为前瞻性队列研究,合计180例患者,共纳入113 535例MHD患者。12篇文献报道了MHD患者RDW与全因死亡的关系,其中有5篇文献还分析了RDW与心血管疾病死亡的关系,仅1篇文献单独报道了RDW与心血管疾病死亡的相关性。12篇MHD患者RDW与全因死亡关系的文献中,有7篇的RDW采用连续性变量进行分析,3篇的RDW采用分类变量分析,另有2篇的RDW既采用连续性变量,又采用分变量进行分析。5篇心血管疾病死亡与RDW的相关分析的文献中,3篇文献的RDW采用连续性变量进行分析,2篇文献的RDW采用分类变量分析。经NOS评价后,评价总分在6～9分,质量为中等及以上。纳入文献基本特征见表1,质量评价见表2。

表1 一般资料特征

表2 纳入研究的NOS评分

2.3Meta分析结果

2.3.1MHD患者全因死亡风险与RDW的关系 12篇文献报道了RDW与MHD患者全因死亡的关系,其中9篇文献将RDW作为连续性变量进行COX回归分析,研究间不存在异质性(I2=4%,P=0.40),采用固定效应模型合并效应量,结果显示:RDW每增加1%,MHD患者病死率增加32%(HR=1.32,95%CI:1.23～1.41,P<0.05)。本研究为了进一步验证RDW与MHD患者全因死亡的关系,同时对将RDW作为分类变量做COX回归分析的5篇文献进行Meta分析,研究间存在异质性(I2=62%,P=0.03),故用随机效应模型合并效应量,结果显示:MHD患者中,高RDW组发生全因死亡风险是低RDW组的1.36倍(HR=1.36,95%CI:1.13～1.64,P<0.01),见表3。

表3 MHD患者全因死亡风险与RDW关系的Meta分析结果

2.3.2MHD患者心血管疾病死亡风险与RDW的关系 5篇文献报道了RDW与MHD患者心血管疾病死亡风险的关系,其中3篇文献将RDW作为连续性变量进行COX回归分析,研究间不存在异质性(I2=0%,P=0.74),采用固定效应模型合并效应量,结果显示:RDW每增加1%,MHD患者心血管疾病死亡风险增加42%(HR=1.42,95%CI:1.25～1.62)。为了进一步分析RDW与心血管疾病死亡风险的关系,对将RDW作为分类变量的2篇文献进行Meta分析,研究间无异质性(I2=0%,P=0.38),结果显示:MHD患者中,高RDW组心血管疾病死亡发生风险是低RDW组的1.75倍(HR=1.75,95%CI:1.19～2.56,P<0.01)。见表4。

表4 MHD患者心血管疾病死亡风险与RDW关系的Meta分析结果

2.4亚组分析 Meta分析结果发现,MHD患者全因死亡风险与RDW(连续性变量)关系研究之间的异质性小(I2=4%,P=0.40),但为了评估分组因素对结果的影响,对文章类型、中位年龄、地区与随访时间进行亚组分析,见表5。当按照文章类型进行亚组分析时,回顾性队列研究(HR=1.31,95%CI:1.22～1.42)与前瞻性队列研究(HR=1.33,95%CI:1.14～1.56)的结果相似,都接近于总合并效应量大小(HR=1.32,95%CI:1.23～1.41)。中位年龄<60岁、欧美地区与随访时间≥3年的MHD患者全因死亡的风险更高。以RDW为分类变量的文献因为纳入文献较少,并且各文献对RDW的划分标准基本不一致,因此在这里不予亚组分析。MHD患者心血管疾病死亡与RDW的关系所纳入的文献数量较少,在此不予亚组分析。

表5 亚组分析

2.5敏感性分析 通过敏感性分析评估个别文献对整体分析结果的影响,结果显示,在RDW与全因死亡关系的研究中,删除任何一项其结果的95%CI都大于1,说明该Meta分析合并的HR值基本稳定,见表6、7。

表6 纳入文献的敏感性分析(连续性变量)

2.6发表偏倚 通过漏斗图与Egger′s法检验进行发表偏倚检测,漏斗图显示文献间对称性较差,可能存在发表偏倚。Egger′s检验结果提示不存在发表偏倚(t=1.97,P=0.090),综合定性与定量分析结果,进一步采用剪补法对结果进行修正,最终合并的HR=1.277,95%CI:1.182～1.380,P<0.001,与修正前的效应值无明显差异,表明Meta分析结果较稳定,潜在的发表偏倚并未对合并结果产生影响,见图1。

图1 漏斗图

表7 纳入文献的敏感性分析(分类变量)

3 讨 论

3.1纳入研究的方法学分析 本研究通过Meta分析研究RDW对MHD患者预后的预测价值。纳入13篇队列研究,中位年龄45.23～67.05岁,12篇文献探索MHD患者RDW与全因死亡的关系,随访时间12～108个月,共纳入113 535例MHD患者。9篇文献以RDW为连续性变量做COX回归,计算HR值;5篇文献以RDW为分类变量做COX回归,计算HR值。5篇文献探索了MHD患者RDW与心血管疾病死亡的关系,其中3篇文献以RDW为连续性变量做COX回归,剩下2篇文献以RDW为分类变量做COX回归。依据NOS评价标准,纳入研究的总分为6～9分,提示研究质量为中等及以上。13篇文献中有12篇文献进行了混杂因素校正,一定程度上增加了合并结果的准确性。本研究根据文献特征,将以RDW为连续性变量做COX回归与以RDW为分类变量做COX回归的文献分开进行全因死亡风险与心血管疾病死亡风险的效应量合并,充分显示了RDW与MHD患者预后的关系;利用敏感性分析探索Meta分析结果的稳定性;采用漏斗图、Egger′s法检验与剪补法识别发表偏倚,增加了纳入研究合并结果的可靠性。

3.2RDW可能是MHD患者全因死亡的危险因素 本研究发现无论RDW为连续性变量的文献还是为分类变量的文献,合并的结果均显示,RDW会增加MHD患者全因死亡的风险。目前,RDW与死亡相关的确切机制尚不完全清楚,但在检索相关文献时发现,RDW与慢性肾脏衰竭患者的预后关系较为密切。YOON等[24]的研究表明,RDW是预测ESRD患者全因死亡与心血管事件的独立危险因素。ZHANG等[25]的一篇关于RDW与慢性肾脏疾病(CKD)患者全因死亡关系的Meta分析结果显示,CKD患者中RDW每增加1%,全因死亡的风险增加47%。官继超等[26]对腹膜透析患者的研究表明,RDW是腹膜透析患者全因死亡和心血管疾病死亡的独立危险因素。目前,普遍认为RDW与MHD患者不良预后关系的病理、生理机制有如下几种:(1)炎症因子加强了对骨髓造血功能与铁代谢的抑制[22],持续性的炎症反应是CKD患者不良预后的主要因素之一。CKD患者慢性微炎症反应发生率较高,可能原因为透析膜反应、透析液中内毒素、维生素C缺乏等,而MHD患者有着更高的慢性微炎症反应发生率[27],血液中的各种炎症细胞因子可抑制骨髓造血功能,红细胞成熟与凋亡受阻,并下调促红细胞生成素受体的表达;另外,炎症因子对铁代谢可能存在抑制作用,SOLAK等[28]研究表明,RDW与血清铁和转铁蛋白饱和度水平呈负相关(P<0.05)。庞绿光等[29]的研究表明,RDW与血清铁水平呈负相关(P<0.05),血清铁水平是RDW的独立影响因素,以上因素可能会导致RDW升高。(2)营养不良是CKD患者不良预后的关键影响因素之一。清蛋白水平是反映营养状况的重要标志物,有研究报道,低蛋白患者的RDW高于正常蛋白患者[30]。贺奇恩等[31]研究发现,清蛋白水平与RDW呈负相关(P<0.05)。故推测RDW升高与营养不良有关,进而增加了MHD患者的死亡风险。(3)容量负荷可能增加了MHD患者死亡风险。容量负荷增加是MHD患者全因死亡的独立危险因素(P<0.05)[32]。体内容量负荷的增加会加重心血管负荷、透析不充分性、透析低血压及血压波动大等风险,最终导致急慢性心力衰竭等心血管事件[33]。有研究表明,RDW对心血管不良事件有重要的预测价值[34]。B型尿钠钛(BNP)是预测心力衰竭的重要标志物,HOLMSSTROM等[35]的研究表明,RDW可反映心功能水平,并与BNP呈负相关(P<0.05)。故推测,RDW可能与容量负荷的增加有关。(4)氧化应激反应增加了MHD患者的不良预后。血液透析过程中由于透析膜生物相容性、缺乏维生素C与E、谷胱甘肽系统活性的降低等因素,机体内抗氧化剂缺失,白细胞激活,加重了血液透析患者体内氧化应激反应[36]。氧化应激反应影响了红细胞生成与体积,增加了红细胞的异质性,而RDW也可能随之增加[37]。但这些机制尚不完全清楚,仍需进一步研究。

3.3RDW可能是MHD患者心血管疾病死亡的危险因素 本研究发现MHD患者心血管疾病死亡的风险(HR=1.42,95%CI:1.25～1.62)高于全因死亡(HR=1.32,95%CI:1.23～1.41),与以往研究认为的心血管疾病死亡是ESRD患者死亡最主要原因的结论基本一致[38]。RDW与心血管疾病不良预后关系十分密切,且已涉及多个领域:SHAH等[39]的一项队列研究表明,RDW优于以往对心血管疾病风险的预测因素,将RDW纳入弗雷明汉风险评分(FRS)后,明显改善了FRS对心血管疾病死亡风险的预测能力;TONELLI等[40]通过对冠心病患者与RDW关系研究表明,较高的RDW与死亡风险及心血管事件密切相关。综上所述,RDW作为一种廉价、有效的对全因死亡与心血管疾病死亡预测的生物标志物,临床医务人员应积极检测,寻找和研究降低RDW的有效治疗手段以改善患者预后。

3.4本研究不足之处 (1)各研究间对于RDW的检测标本采集时间、划分标准、分析仪器等不一定完全相同,无法确保基线水平的一致性;(2)心血管疾病死亡方面纳入研究较少,可能会降低合并结果的可靠性;(3)RDW采用分类变量时,各研究对RDW的划分标准不同,这可能会影响各研究间的异质性与结果的可靠性;(4)虽然大部分研究已经校正了混杂因素,但各研究之间纠正的混杂因素不完全相同;(5)本研究中仅2篇文献为前瞻性研究,且样本量小。

本研究发现,无论RDW作为连续性变量还是分类变量,RDW水平升高都会增加MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡的风险。RDW作为常规、廉价的生物标志物,可有效预测MHD患者不良结局,值得临床推广。鉴于本研究的局限性,未来需要注意对RDW的划分标准,开展更多大样本、多中心的前瞻性队列研究进一步验证结果的可靠性。