临床药师参与1例非心源性脑卒中合并CKD 4期患者卒中二级预防治疗的病例分析

2023-08-24朱延焱蒋晓梅

实用药物与临床 2023年4期

丁蔚,朱延焱,蒋晓梅

0 引言

卒中已经成为一种常见的神经系统疾病,具有较高的致死率及致残率,全世界每年有超过500万人死于卒中[1],给社会及家庭带来了极大的经济负担。有报道,缺血性卒中是所有卒中类型中最常见的一种,其发生率约占所有卒中的80%以上[2],而非心源性卒中是缺血性卒中典型的一种类型。缺血性卒中的复发率高,超过20%的患者在5年内都会再发卒中[3],因此,卒中的二级预防尤其关键。对于非心源性卒中,抗血小板药物是卒中二级预防的基石,目前的最佳二级预防方案主要包括抗血小板药物治疗、高强度他汀治疗,同时控制血管危险因素及良好的生活方式[4]。慢性肾功能不全(Chronic kidney disease,CKD)是卒中及心血管疾病发生的独立危险因素[5]。随着CKD进展,卒中风险也会进行性增加,卒中导致的脑损伤也会加剧,CKD患者发生卒中时,也具有更高的死亡率[6]。研究显示,CKD使非心源性卒中复发风险比提高1.73倍[7]。因此,CKD合并非心源性卒中患者较肾功能正常患者更需要进行积极的卒中二级预防。然而,目前并无针对CKD合并非心源性卒中患者的二级预防方案,临床医生通常参考肾功能正常患者的卒中二级预防方案进行治疗,效果存在争议。本例患者因急性脑梗死入院,入院时查肾功能处于CKD4期,同时患者合并糖尿病及高血压,临床药师结合该患者病史及用药史,协助临床医师为患者提供个体化的卒中二级预防药物方案,为临床合理用药提供一定的参考。

1 病例资料

患者,男,63岁,身高170 cm,体重65 kg,体重指数22.5 kg/m2。患者于2021年4月于外院因“肾上腺结节”住院,4月27日突发意识不清,呼之不应,伴大小便失禁,查头颅MRI示左侧丘脑新近脑梗死,多发缺血灶。辅助检查：肾小球滤过率43.1 ml/min,予阿司匹林抗血小板、瑞舒伐他汀抗动脉粥样硬化等治疗后意识逐渐转清,遗留头晕不适、偶有恶心呕吐。近期上述症状仍未好转,同时感觉行走不稳。为求进一步治疗,于2021年6月14日于我院就诊,拟“脑梗死”收住神经内科。患者神清,胃纳及睡眠一般,偶有大便失禁,小便正常,近期体重无明显增减。

患者有高血压病史20余年,长期口服贝尼地平4 mg bid+特拉唑嗪胶囊2 mg qn+卡维地洛片12.5 mg bid降压,血压控制尚可;有糖尿病史1年,长期口服格列喹酮片30 mg tid+阿卡波糖胶囊50 mg tid控制血糖,血糖控制不详。有慢性肾功能不全病史(约3年),未进行药物治疗。否认药物、食物及其他特殊药品过敏史。

入科查体：体温37 ℃,脉搏72次/min,呼吸18次/min,血压185/79 mmHg;颈软,神清,精神不振,口齿略含糊,额纹对称,右侧鼻唇沟浅,伸舌右偏,右侧上下肢肌力4级,左侧肢体5级,四肢腱反射++,余未见明显阳性体征。NIHSS评分3分。

辅助检查：肾小球滤过率35.2 ml/(min·1.73 m2),钾3.21 mmol/L,血糖7.7 mmol/L;HbA1c7.2%;头颅MR平扫+弥散(1.5T)(头颅)：右侧桥臂、左侧侧脑室后角旁、右侧背侧丘脑、左侧枕叶及两侧额顶叶散在新发梗死灶。两侧侧脑室旁小软化灶。

入院诊断：急性脑梗死、糖尿病、高血压、慢性肾脏病3期(3b期)。

2 治疗经过

该患者急性脑梗死诊断明确,入院后明确脑梗死原因,同时进行脑梗死的二级预防治疗及降压、降血糖治疗。

6月14日,医师给予阿司匹林肠溶片100 mg qd po+硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd po双联抗血小板治疗;格列喹酮片30 mg tid po+阿卡波糖胶囊50 mg tid po控制血糖;特拉唑嗪胶囊2 mg qd po+苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po+缬沙坦氢氯噻嗪片(80/12.5 mg,缬沙坦80 mg,氢氯噻嗪12.5 mg) 1片qd po降压治疗;瑞舒伐他汀钙片10 mg qd po稳定斑块治疗。氯化钾缓释片500 mg tid po口服补钾治疗。药师建议密切监护双联抗血小板药物治疗的不良反应,如恶心、呕吐、牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、黑便等症状。同时关注降压药物特拉唑嗪的不良反应,如体位性低血压等。密切关注患者血糖、血压及血钾水平,及时调整用药。

6月16日,肾小球滤过率30.2 ml/(min·1.73m2);空腹血糖波动在7.3～9.8 mmol/L,餐后血糖10.1～11.2 mmol/L;收缩压183～192 mmHg,舒张压92～105 mmHg;血钾3.12 mmol/L。由于目前患者肾功能进行性下降,按照目前患者肾功能水平,临床药师建议将阿司匹林肠溶片100 mg qd po改为西洛他唑0.1 g bid po;硫酸氢氯吡格雷片75 mg po调整为替格瑞洛片90 mg bid po;将瑞舒伐他汀钙片10 mg qd po调整为阿托伐他汀钙片20 mg qd po治疗,同时加用枸橼酸钾口服溶液10 ml tid po进行补钾治疗。

6月19日,肾小球滤过率27.5 ml/(min·1.73m2);空腹血糖7.0～8.9 mmol/L,餐后血糖9.8～10.7 mmol/L;收缩压185～196 mmHg,舒张压98～107 mmHg;血钾3.21 mmol/L;辅助检查：头颅血管(动脉)MR(3.0T)示,右椎V4段中重度狭窄,左椎V4段轻中度狭窄。左侧颈内动脉虹吸段涡流可能,血栓待排除,脑动脉硬化,临床医师考虑此次中风可能为血管因素引起,继续排查患者高血压及持续性低钾血症的原因。临床药师按照目前患者肾功能水平,建议将患者的口服降糖药物阿卡波糖50 mg tid po调整为瑞格列奈片1 mg tid po,格列喹酮片30 mg tid po 调整为利格列汀片5 mg qd po,密切监测患者血糖水平,必要时调整为胰岛素。同时将缬沙坦氢氯噻嗪片(80/12.5 mg,缬沙坦80 mg,氢氯噻嗪12.5 mg) 1片 qd po调整为缬沙坦胶囊80 mg qd po,加用卡维地洛片25 mg qd po进行血压控制,密切监测患者血压及血钾水平,及时调整药物方案。

6月20-22日,患者血压相对平稳,一过性升高,最高时达201/108 mmHg,予以乌拉地尔针50 mg+0.9%氯化钠注射液50 ml 微泵注射,对症处理后好转,血压基本稳定在收缩压171～182 mmHg,舒张压82～91 mmHg;同时患者血钾水平仍旧较低,最低血钾2.75 mmol/L,给予氯化钾针10 ml+0.9%氯化钠注射液500 ml ivgtt qd 对症治疗,患者血糖水平比较稳定,空腹血糖6.9～7.3 mmol/L,餐后血糖9.6～10.3 mmol/L,肾小球滤过率27.3 ml/(min·1.73m2)。

6月23日请内分泌科会诊后,进行卧立位试验(卧位血浆肾素+醛固酮、立位血浆肾素+醛固酮)结合小剂量地塞米松抑制试验(中午11∶00口服地塞米松1 mg,次日早晨8∶00抽血查ACTH和皮质醇)后考虑原发性醛固酮增多症,建议暂时给予螺内酯片20 mg tid po控制血钾及血压水平,临床药师建议目前患者肾功能水平较差,处于CKD4期,给予螺内酯片需及时复查患者的血钾水平,以免出现血钾过高。

6月24-25日,患者血压水平逐渐平稳,收缩压157～168 mmHg,舒张压76～92 mmHg。血糖及血钾水平控制尚可,同时头晕及行走不稳较入院前明显好转,大便无失禁,遂于6月26日出院。

3 讨论

3.1 CKD合并非心源性脑卒中患者二级预防的抗血小板药物方案研究显示,约40%的卒中幸存者合并有不同程度的肾功能损伤[8],同时,相比于出血性卒中,CKD患者更倾向合并发生缺血性卒中[9]。研究显示,肾小球滤过率<60 ml/min是卒中风险增加及长期预后变差的独立危险因素[10-11]。CKD引起的贫血、高同型半胱氨酸、一氧化氮合成、氧化应激损伤、炎症反应及血管内皮细胞功能紊乱都可能引起卒中的发生[6]。肾小球滤过率每减少10 ml/min,卒中发生的风险就增加7%[12]。同时卒中也能加重CKD的进展,使得CKD合并卒中患者预后较差,具有更高的死亡率及复发率[13]。因此,对于CKD合并卒中患者,除了查明卒中发生原因,控制卒中高危因素如糖尿病、高血压等,更加需要进行合理的卒中二级预防。抗血小板药物的治疗是非心源性卒中二级预防的基石。CKD患者对于抗血小板药物的反应性低,同时出血并发症较高。因此,选择抗血小板药物时,需在常规方案上进行调节,实现个体化治疗[14]。

《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》推荐,对于NIHSS评分≤3分的轻型卒中,建议给予阿司匹林肠溶片100 mg qd 联合氯吡格雷片75 mg qd进行双联抗血小板治疗21 d,之后应用阿司匹林或者氯吡格雷进行长期治疗[15]。目前并无针对CKD合并卒中患者的抗血小板药物二级预防方案。临床医师基本参照肾功能正常患者卒中二级预防的抗血小板方案进行治疗。因此,本例患者初始给予阿司匹林肠溶片100 mg联合氯吡格雷75 mg qd进行双联抗血小板治疗。临床药师查询文献资料发现,CKD患者应用低剂量(100 mg/d)阿司匹林治疗存在争议。有报道,CKD患者使用低剂量阿司匹林可能加速肾功能损伤。Kim等[16]研究显示,CKD患者(肾小球滤过率<60 ml/min,或存在蛋白尿,或两者同时存在超过3个月)长期口服100 mg/d阿司匹林可加速患者肾功能损伤的进展。同时,临床随机对照试验显示,CKD患者(肾小球滤过率15～60 ml/min)应用100 mg/d阿司匹林能够减缓肾功能不全的进展[17]。另外,有报道,磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑除了具有抗血小板作用外,还能修复CKD引起的血管内皮细胞功能紊乱[14]。大型临床随机对照试验显示,西洛他唑对于非心源性卒中的二级预防效果可能优于阿司匹林,且出血风险小[18]。另有临床试验发现,西洛他唑在肾功能损伤的患者中药理活性不变,同时无需改变给药剂量[19]。患者6月16日肾小球滤过率30.2 ml/min,处于CKD 3b期临界值,肾功能随时可能下降到CKD4期。CKD4期属于重度肾功能不全[20],阿司匹林肠溶片说明书提示重度肾功能不全阿司匹林禁用。综上所述,处于重度或者临界值的肾功能不全患者,西洛他唑效果可能优于阿司匹林,因此,临床药师建议将阿司匹林改为西洛他唑。

Maruyama等[21]研究发现,相比于肾功能正常的心源性卒中患者,非心源性卒中患者合并CKD具有更高概率的氯吡格雷耐受,但其机制尚不明确,可能是由于CKD减少了药物代谢酶如CYP2C19的表达[22],从而影响了氯吡格雷在肝脏代谢为活性成分。同时,CKD会影响药物的吸收和转运。另外,CKD患者促血小板生成素高表达,导致血小板的再生速率较快[23],影响了氯吡格雷的效果。Small等[24]探讨第3代噻吩并吡啶类血小板P2Y12受体拮抗剂普拉格雷在各种肾功能不全患者中的疗效,结果表明,普拉格雷在各种肾功能不全的患者(包括肾功能正常)中具有相似的抗血小板效果。另外,作为另一种血小板P2Y12受体拮抗剂,替格瑞洛在CKD患者中较氯吡格雷起效更快,同时血小板抑制作用较氯吡格雷更强[25-27]。药代动力学及药效学研究显示,替格瑞洛在CKD患者甚至是血透患者中使用时安全有效[28-29]。一项前瞻性、多中心、随机对照试验研究比较了CKD3b期、4期或5期患者应用替格瑞洛与氯吡格雷对于预防急性冠脉综合征及卒中的效果,目前试验方案已经报道,但研究正在进行中[30]。一项meta分析研究显示,相比于氯吡格雷,替格瑞洛对CKD合并急性冠脉综合征患者预防效果更好,患者心血管不良事件再发概率更低,同时不增加出血风险[31]。综上所述,在非心源性卒中合并CKD患者中,氯吡格雷的抗血小板耐受率较普通患者更高,同时普拉格雷与替格瑞洛的抗血小板作用可能优于氯吡格雷,因此,临床药师建议医师将该患者抗血小板药物氯吡格雷调整为替格瑞洛。

3.2 CKD 4期合并卒中患者口服降脂药物方案动脉粥样硬化性卒中患者无论CKD期别如何均需要接受他汀类药物治疗,他汀类药物在CKD患者中是可耐受及安全的[32-33]。Amarenco等[34]临床事后分析研究显示,阿托伐他汀治疗能够提高CKD合并非心源性卒中肾功能水平,延缓CKD进展。同时,药品说明书示,肾小球滤过率<30 ml/min的患者禁用瑞舒伐他汀,患者6月16日肾小球滤过率仅为30.2 ml/min,可能会继续下降,因此,临床药师建议将瑞舒伐他汀调整为阿托伐他汀钙片进行治疗,同时关注他汀类药物的相关不良反应,如横纹肌溶解、肝功能异常等。

3.3 CKD4期合并卒中患者口服降压药物方案临床随机对照试验证实,高血压与CKD合并卒中患者卒中的复发率密切相关[35]。因此,积极的降压治疗有助于减少CKD合并卒中患者卒中的复发,延长患者寿命。同时,针对糖尿病合并高血压的患者,血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂由于具有糖尿病肾病保护作用,而被推荐为一线降压药物。本例患者有高血压病史20余年,入院前长期口服贝尼地平4 mg bid+特拉唑嗪胶囊2 mg qn+卡维地洛片12.5 mg bid降压,自述血压控制尚可。入院后,根据本院现有药物对降压方案进行了药物重整,改为特拉唑嗪胶囊2 mg qd po+苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po+缬沙坦氢氯噻嗪片(80/12.5 mg,缬沙坦80 mg,氢氯噻嗪12.5 mg) 1片 qd po降压治疗,血压控制不佳,6月19日复查血压,收缩压185～196 mmHg,舒张压98～107 mmHg。临床医师考虑将缬沙坦氢氯噻嗪片(80/12.5 mg,缬沙坦80 mg,氢氯噻嗪12.5 mg)改为2片 qd,从而控制血压。临床药师认为,患者目前肾小球滤过率<30 ml/min,按照指南推荐,对于重度肾功能不全患者(肾小球滤过率<30 ml/min)使用利尿剂降压时,应采用袢利尿剂取代噻嗪类利尿剂[36]。同时患者合并有低钾血症发生,应用袢利尿剂如呋塞米可能加重低钾血症,因此,临床药师建议将缬沙坦氢氯噻嗪片改为缬沙坦胶囊,同时加用患者入院前的口服降压药卡维地洛片进行降压治疗,从而更好地控制患者血压水平。

3.4 CKD4期口服降血糖药物治疗方案按照指南推荐,对于肾小球滤过率<30 ml/min的患者,目前只有噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮)、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈)及DPP-4抑制剂(利格列汀)可以使用[37]。研究显示,2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者使用噻唑烷二酮类降血糖药物可能加重充血性心力衰竭的风险[38]。因此,指南建议,2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者应尽量避免使用噻唑烷二酮类口服降血糖药物。本例患者入院后延续之前降血糖方案,给予口服格列喹酮片30 mg tid联合阿卡波糖胶囊50 mg tid进行血糖控制,入院后患者肾功能水平进行性下降,6月19日复查肾功能,肾小球滤过率只有27.5 ml/min。临床药师综合考虑患者肾功能状态及心血管事件,建议将口服降糖药物调整为瑞格列奈联合利格列汀,如果血糖控制不佳可改为胰岛素进行治疗。