肺癌相关心血管疾病的研究进展

马佳瑞，牛雅妮，万敬强，谢萍

癌症是严重危害人类健康的疾病，在世界范围内癌症发病率和死亡率正在迅速增加，其中女性乳腺癌发病率最高，占11.7%，其次是肺癌（占11.4%）、大肠癌（占10.0%）、前列腺癌（占7.3%）和胃癌（占5.6%），肺癌死亡率最高，达18.0%［1］。一项关于肺癌幸存者的长期随访研究发现，肺癌患者非癌症死亡的最常见原因是心血管疾病（28.0%的非癌症死亡）［2］。这一现象与两种疾病有许多共同危险因素、肺癌治疗药物的心脏毒性以及临床医生对潜在心血管风险因素的识别和干预不足密切相关。近期一项纳入16万例癌症患者长达40年的随访研究发现，青少年癌症幸存者心血管疾病的累积死亡率是普通人群的1.4倍［3］。所以对于肺癌患者应该尽早关注其心血管疾病危险因素并进行早期干预，尤其是合并心血管疾病的肺癌患者。本文从肺癌与心血管疾病的共同危险因素、共同病理生理机制和肺癌治疗导致的心血管疾病以及肺癌患者心血管疾病的治疗几个方面阐述肺癌与心血管疾病的关系，旨在更深入地揭示两者之间的关系，从而为预防肺癌患者发生心血管疾病提供临床参考。

1 肺癌和心血管疾病的共同危险因素

肺癌与心血管疾病有许多共同危险因素。心血管疾病的危险因素包括年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖、饮食不健康、久坐、遗传易感性等，上述危险因素同时也被认为是癌症的危险因素，虽然每个危险因素对疾病发生发展的作用相对较小，但这些危险因素同时存在就会增加肺癌或心血管疾病的发病率［4-6］。

2 肺癌和心血管疾病的共同病理生理机制

目前，在癌症研究领域中“以癌细胞为中心”的观点正在发生改变，癌细胞可以与由成纤维细胞、血管细胞和炎性免疫细胞组成的基质细胞网络共同形成肿瘤微环境。肿瘤可以导致炎症递质的上调和其他免疫细胞的募集，同时，炎症反应和组织修复免疫反应也会促进肿瘤的发生发展［7］。炎症因子可通过核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体激活衰老相关的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），从而导致动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病［8］。除此之外，氧化应激、神经激素激活等也是癌症和心血管疾病的共同病理生理机制。既往文献报道，脂肪组织可产生白介素6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、瘦素、血管紧张素、C反应蛋白等因子，其中有致癌因子，也有参与冠状动脉粥样硬化形成的因子［9］。糖尿病可通过多种机制参与心血管疾病及肿瘤的发生发展，包括高胰岛素血症、高血糖和炎症。高血压可通过激活氧化应激反应导致动脉粥样硬化的发生，也可以通过升高血管内皮生长因子水平促进肿瘤的发生发展［9］。

3 肺癌治疗导致的心血管疾病

肺癌的主要治疗方式有手术治疗、化学治疗、放射治疗、分子靶向治疗及免疫治疗，其相关的心脏毒性损伤主要包括心功能不全和心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病、心律失常（特别是QT间期延长）、高血压、血栓栓塞疾病、外周血管疾病、卒中、肺动脉高压、心包疾病等。

3.1 化学治疗 肺癌的化学治疗药物主要包括铂类、紫杉烷类、其他（如培美曲塞、依托泊苷等）药物，而以顺铂为基础的化疗会导致7%～32%的患者发生心血管疾病，尤其是心肌梗死和心绞痛［10］。WANG等［11］研究发现，顺铂可以激活cGAS-STING通路、STING-TNF-α-激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）轴，从而触发心肌细胞凋亡，进而诱导心脏毒性损伤的发生。紫杉烷类药物心脏毒性的发生率为3%～20%［10］，其引起的心脏毒性损伤包括QT间期延长、心动过缓和心房颤动。目前，对于紫杉烷类药物诱导心脏毒性损伤的机制并不清楚，有研究者认为是超敏反应伴随大量组胺释放导致传导系统紊乱和心律失常，也有研究者认为是药物对亚细胞器的作用导致心肌细胞损伤［10］。

3.2 放射治疗 放射性心脏损伤指心脏受到1次或短时间内受到多次外照射的剂量达10 Gy，或分次受到局部外照射的累积剂量达45 Gy而引起的损伤，包括心包损伤、心肌损伤、冠状动脉损伤和心内膜损伤等，其中以放射性心肌损伤最常见。放射性心脏损伤的病理改变表现为心肌细胞凋亡和心肌纤维化。心肌细胞减少会引起心肌壁变薄、心脏重构、进行性心室纤维化，导致心肌收缩功能降低，最终导致心力衰竭［12］。也有文献报道，放射性心肌损伤是辐射诱导的急性炎症通路激活的结果，也可导致慢性致病级联反应［13］。

3.3 分子靶向治疗 原癌基因ErbB家族有4个成员，分别为ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4［14］。分子靶向治疗的主要靶点是ErbB，目前ErbB靶向治疗包括ErbB靶向单克隆抗体、ErbB激酶抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂［10］。（1）ErbB靶向单克隆抗体。曲妥珠单抗是一种靶向ErbB2的单克隆抗体，其单药治疗时有2%～5%的患者会发生心脏毒性损伤［15］。有研究报道，ErbB2可通过抑制内皮型一氧化氮合酶表达来增加活性氧的产生［16］，抑制ErbB2可改变Bcl-x的剪接，诱导内源性凋亡信号［17］，也可以导致Bcl-xS/Bcl-xL比值升高，激活Caspase-9和Caspase-3，导致细胞凋亡［17-18］。曲妥珠单抗通过Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt和黏着斑激酶依赖途径抑制ErbB2二聚体的能力，从而抑制细胞存活［19］。（2）ErbB激酶抑制剂。ErbB激酶抑制剂包括吉非替尼、阿法替尼、奥克替尼等。虽然ErbB激酶抑制剂引起心脏毒性损伤的发生率很低，但其对心肌细胞的直接作用可导致心力衰竭、心肌病、心电传导异常和QT间期延长，有时可导致恶性心律失常甚至心脏停搏；除心脏效应外，ErbB激酶抑制剂还可引起血管效应，导致高血压、动脉损伤和静脉血栓栓塞等［14］。ALHOSHANI等［20］通过体内和体外研究表明，吉非替尼通过调节心脏磷酸酶、PTEN/Akt/FoxO3a通路和细胞色素P450同工酶1A1介导的反应性代谢物的形成来诱导心脏毒性损伤。但由于吉非替尼引起心脏毒性损伤机制的相关研究尚不完善，所以其确切机制仍需进一步研究。（3）多靶点酪氨酸激酶抑制剂。多靶点酪氨酸激酶抑制剂包括舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼和尼罗替尼，其很少应用于肺癌的治疗。伊马替尼是一种抑制BCR-ABL融合蛋白、酪氨酸激酶受体和血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质癌。研究表明，伊马替尼导致的心脏毒性损伤发生率非常低，只有不到1%的患者发生心力衰竭［10］。

免疫检查点抑制剂主要包括程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂。PD-1和PD-L1可以通过诱导免疫调节性细胞活化而抑制T淋巴细胞介导的细胞免疫反应，进而促使肿瘤细胞凋亡，并促进外周血T淋巴细胞凋亡［21］。有学者对两万多例肺癌患者进行随访发现，接受免疫检查点抑制剂治疗的肺癌患者1年后发生心血管事件的绝对风险为9.7%［22］。GIL-CRUZ等［23］研究证实，自身免疫性心肌炎向致命性心脏病发展取决于心肌肌球蛋白特异性T辅助性细胞在肠内的印迹，这些细胞是由一种共生拟杆菌属肽模拟物所产生的，而共生拟杆菌属肽模拟物可以促进炎症性心肌病的发生，常见的有心肌炎、心包炎/心包积液、心肌病、高血压和心律失常。

4 肺癌患者心血管疾病的治疗

随着抗癌治疗的方法及涉及的机制和药物靶点不断增多，早期和晚期心脏毒性损伤患者不断增多。目前使用β-受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、他汀类药物等预防肺癌治疗相关心脏毒性损伤尚存在争议［24］，而指南推荐的心脏毒性损伤的主要监测指标为左心室射血分数和左心室全轴纵向应变，且仅右雷佐生是蒽环类药物所致心脏毒性的1A类推荐，而其他药物对心脏毒性的治疗证据不足［25］。

一项关于8 002例成年人的队列研究发现，运动具有广泛的全身性作用，包括抗炎、改善代谢和内皮功能、维持正常体质量及降低心血管疾病、糖尿病、癌症发病率［26］。所以，针对癌症合并心血管疾病患者可以采取饮食、运动、药物三种治疗方式相结合的综合治疗方式。

5 小结与展望

目前，抗癌治疗所致心脏毒性损伤的发生机制尚不明确，肺癌患者心血管疾病的治疗仍存在争议，且心脏毒性损伤已成为影响肺癌患者生存质量的关键问题。因此，尽早干预危险因素、早期发现心脏毒性损伤、及时给予心脏保护药物，对预防肺癌患者发生心血管疾病至关重要。所以，未来还需要解决的问题有：（1）探索可以早期预测肺癌患者发生心血管疾病的生物学指标，以便早期发现心脏毒性损伤；（2）进一步研究化疗药物所致心脏毒性损伤的机制；（3）研发更多的心脏保护药物；（4）提倡多学科联合、多中心合作，完善交叉学科的建设。

作者贡献：马佳瑞进行文章的构思与设计、可行性分析，撰写、修订论文；马佳瑞、牛雅妮进行文献/资料收集；马佳瑞、万敬强进行文献/资料整理；谢萍负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。