阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与卒中

王连辉 ，元小冬，徐斌，马倩，张萍淑

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）≥5，且伴有日间过度嗜睡或两次及以上的窒息或喘息、间歇性血氧饱和度降低、频繁觉醒、日间疲劳、注意力不集中或记忆障碍等症状的疾病；此外，间断低氧、低通气会引起反复呼吸暂停、频繁微觉醒、睡眠剥夺，并通过外周化学感受器（颈动脉体、主动脉窦）刺激咽部导致呼吸肌舒张功能增强，引起交感神经激活、氧化应激反应，加重血管内皮功能损伤，进而导致血小板聚集、动脉粥样硬化形成［1］。大量文献报道，OSAHS患者频繁夜间低氧和高碳酸血症可通过多种机制导致缺血性卒中的发生，其中动脉粥样硬化是最重要的机制之一，也是缺血性脑卒中的首要发病原因，而动脉粥样硬化又与炎性反应、内皮细胞功能损伤、氧化应激等有关［2-3］。本文主要综述了OSAHS患者发生动脉粥样硬化的主要机制、OSAHS合并卒中患者的临床表现，以期为OSAHS合并卒中患者的管理提供参考依据。

1 OSAHS患者发生动脉粥样硬化的主要机制

1.1 炎性反应 1999年，ROSS提出动脉粥样硬化是炎症性疾病的一种，而炎性反应可贯穿动脉粥样硬化的发生发展过程［4］。既往研究表明，炎性反应是梗死灶内各种炎性细胞动态生化反应的交互过程，在动脉粥样硬化导致的缺血、缺氧脑细胞中可产生大量C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎性因子，进而导致一系列炎症级联反应，增加血管损伤程度［5］。

1.1.1 CRP CRP是肝脏中IL-6产生的急性时相反应五聚体蛋白，由206个氨基酸残基相同的非共价结合亚基组成［6］，其被认为是连接OSAHS与缺血性脑卒中的重要因子，是评价动脉粥样硬化尤其是OSAHS合并动脉粥样硬化患者预后的重要指标。

目前，学者们普遍认为CRP可通过以下机制在动脉粥样硬化中发挥促炎作用［7］：（1）CRP通过与补体因子相互作用而促进内皮细胞上补体抑制因子的表达，其与单核细胞上的多个受体结合，进而增强CRP的吞噬作用和炎性细胞因子的释放；（2）CRP与磷脂酰胆碱结合后可直接参与巨噬细胞和中性粒细胞的激活及炎性反应；（3）CRP能触发细胞内信号通路，激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）、生长阻滞和DNA损伤诱导蛋白153（growth arrest and DNA damage inducible protein 153，GADD153）、P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen activited protein kinase，P38 MAPK）通路，使多个基因过度表达，导致血小板-内皮细胞黏附分子CD31过度表达、细胞与基质间糖蛋白增多、IgGFc受体和补体C3b受体发生反应，进而诱导系统性炎性反应。

1.1.2 IL-6 1997年，VGONTZAS等首次报道，OSAHS患者体内的炎性因子可通过IL-6受体与信号受体糖蛋白130 kDa结合，后者通过Janus激酶/信号转导器和转录激活剂磷酸肌醇-3激酶途径启动细胞内信号传导［8］。JIAN等［9］研究发现，OSAHS患者上气道黏膜中IL-6 mRNA表达升高，而高表达的IL-6可激活启动因子、增强因子、上游转录因子，进而诱导炎性反应；其次，OSAHS患者间歇性缺氧可诱导交感神经兴奋性增强、醛固酮受体激活，使血中儿茶酚胺水平升高，刺激单核细胞，导致中重度OSAHS患者血清IL-6水平升高，且随着OSAHS患者病情加重，血清IL-6水平逐渐升高。

近年研究表明，IL-6参与动脉粥样硬化的病理生理机制可能如下：（1）IL-6可活化单核细胞，促使单核细胞趋化蛋白分泌增多，进而参与血管内皮下的脂质沉积、变性，促进动脉粥样硬化斑块形成；（2）IL-6可降低肝细胞中低密度脂蛋白受体活性，减少低密度脂蛋白分泌，从而提高HDL-C水平；（3）IL-6可促使自由基（free radical，FR）产生及缺氧加重，诱导氧化应激反应，使血管内皮细胞代谢功能失调，进而促进动脉粥样硬化形成；（4）IL-6可反复调节缺氧、复氧过程，促使血管内皮细胞释放TNF-α增多，而TNF-α又可加速IL-6的释放，二者协同可造成血管内免疫复合物沉积、加速血栓形成；（5）IL-6可调控黏附分子及其他炎性因子的过表达，加速炎性反应，促使动脉粥样硬化斑块形成。

1.1.3 TNF-α TNF-α是由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白，其生物学活性广泛，不仅具有杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞增殖的作用，还能促进T淋巴细胞主要组织相容性复合体（major histocompatability complex，MHC）-1抗原的表达，增强白介素2（interleukin-2，IL-2）依赖的胸腺细胞、T淋巴细胞的增殖能力，促进白介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、CRP等炎性递质的产生，进而参与机体的各种生理过程［10］。HABA-RUBIO等［11］研究结果显示，中、重度OSAHS患者血清TNF-α水平高于正常对照者，分析其原因可能为：OSAHS患者睡眠过程中频繁缺氧-复氧引起ROS增加，促炎因子NF-κB等被激活，进而使TNF-α水平升高。其次，有研究发现，TNF-α在血管病变过程中也具有重要作用，脂质渗入内皮细胞后可激活单核/巨噬细胞并促使其分泌TNF-α，进而调节内皮细胞活性及炎性反应；而炎症刺激内皮细胞后又可加剧脂质内渗，进一步诱导细胞黏附分子的表达，促进B淋巴细胞、T淋巴细胞分化，进而引起炎性反应，介导白细胞与血管内皮黏附，促进动脉粥样硬化形成。既往研究发现，TNF-α在脑组织缺血后1～3 h迅速升高，24～36 h出现第2次高峰，其可以通过诱导神经元凋亡而发挥神经毒性作用，可增强MHC2和细胞间黏附因子1（intercellular adhesion molecules 1，ICAM-1）的表达，导致白细胞浸润和血脑屏障破裂，最终导致神经元死亡［12］。

TNF-α参与动脉粥样硬化的病理生理机制可能如下：（1）TNF-α可促进血管内皮组织因子激活、释放，抑制蛋白C活性，进而起到抗凝作用；此外，TNF-α还可激活炎性因子IL-1，与IL-1协同作用使血管内皮细胞呈促凝状态，加速血栓演变，进而促进动脉粥样硬化形成。（2）TNF-α可间接表达血管活性物质，进一步促进内皮素增加，引起血管收缩，进而增加动脉粥样硬化发生风险［13］。

1.2 内皮功能损伤 临床研究显示，血管内皮功能受损后能促进局部血管舒张，抑制血小板聚集、单核细胞黏附、血管平滑肌细胞增殖，产生一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）并保护血管，进而抑制动脉粥样硬化形成［12］。有动物和细胞实验发现，大脑多个亚区域白质纤维刺激缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factors 1，HIF-1）、NF-κB后可导致编码蛋白的基因表达增强，引起促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）增多，增加缺血组织血液灌注、增强缺血组织氧合作用，进而减轻缺氧引起的血管内皮功能损伤［14］。相反，还有研究报道，OSAHS患者间断缺氧可损伤内皮功能，导致内皮细胞内L-精氨酸一氧化氮合成酶降低，内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）S1179位点磷酸化被阻断，eNOS活性降低，NO合成减少，血小板聚集，平滑肌细胞增殖，前列环素、血管紧张素等细胞活性因子增多；且间断缺氧又可诱导线粒体复合物Ⅰ、NADPH/黄嘌呤氧化酶的活性增加，缺氧和复氧诱导的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶防御水平降低，ROS增多，进而激活炎症通路，损伤血管内皮功能，引起脂代谢紊乱，使过多的低密度脂蛋白沉积于血管壁，从而形成动脉粥样硬化［15］。综上，血管内皮功能损伤对动脉粥样硬化的影响具有双向性，早期干预OSAHS内皮功能损伤对降低卒中风险及改善患者预后具有重要作用。

1.3 氧化应激 氧化应激参与动脉粥样硬化的可能机制主要包括以下两个方面［16］：（1）氧化应激会抑制电子传递链，加速神经元的能量耗竭、凋亡；（2）氧化应激可破坏线粒体膜，导致凋亡蛋白质外溢，增加神经元死亡率。

2 OSAHS合并卒中患者的临床表现

2.1 睡眠周期紊乱 正常睡眠周期分为非快速眼动睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）和快速眼动睡眠期（rapid eye movement，REM）两个时相，其中NREM又可分为浅睡期、轻睡期、中睡期和深睡期，REM又可分为N1期、N2期、N3期［17］。在成人昼夜总睡眠时间中，NREM占70%～85%、REM占20%～25%，其中N1期占REM的10%～15%、N2期占40%～50%、N3期占15%［18］。

临床研究显示，OSAHS合并卒中患者由于夜间睡眠过程中存在间歇性低氧血症、高碳酸血症而引起NREM时反复觉醒或由NREM难以进入REM，与无OSAHS的卒中患者相比，其主要表现为深睡期和REM缩短、浅睡期延长［19］。分析其原因可能为：OSAHS使脑干延髓呼吸中枢反复调整呼吸频率，无法进入深睡期或深睡期频繁中断，导致浅睡期持续延长，进而导致睡眠周期紊乱［20］。目前研究者认为，睡眠周期异常可能是导致机体功能损伤的一个重要的危险因素［21］。LEHERT［22］研究表明，AHI与OSAHS合并卒中患者的睡眠周期紊乱呈正相关。冯学威等［23］研究报道，OSAHS合并卒中患者在REM发生睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing，SDB）的概率升高，其原因可能与患者深睡期气道肌张力减弱、诱发气道塌陷有关。相同的，严金柱等［24］采用多导睡眠图监测觉醒指数（arousal index，ARI），结果显示，与单纯鼾症组相比，重度OSAHS组NREM Ⅰ期所占的百分比增加，REM所占的百分比减少（P＜0.05），且随着AHI升高，ARI亦逐渐升高，患者睡眠片段化程度越严重，分析其原因主要为：OSAHS患者存在的高碳酸血症会刺激脑桥基底部、下丘脑后部的脑觉醒反射中枢，造成ARI增高，进而导致患者被频繁唤醒。因此，早期检测OSAHS合并卒中患者AHI、ARI对分析其睡眠周期紊乱具有重要意义。

2.2 脑血流自动调节功能改变 脑血流自动调节指机体快速调节脑血管阻力、平衡脑灌注压、保持平均动脉压动态恒定的能力，是脑血流调节的特有属性，亦是反映脑功能状态的指标［25］。正常脑血流是在50～150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的动脉压范围内进行自我调节，这种机制被称为脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR），而CVR失调是脑血管功能损伤的临床表现，也是卒中患者在低灌注状态下的重要代偿机制［26］。目前，脑血流自动调节机制以FOLKOW提出的“肌源性学说”为主［27］，即脑血管通过调节细小动脉和微动脉舒张和收缩功能而调节脑血流量稳定性，当脑血流量波动幅度增大时，电压门控Ca2+通道被激活，并使细胞外的大量Ca2+内流，诱导肌球蛋白与肌动蛋合位点结合，并将分解的ATP释放的化学能转化为机械能，进而引起血管平滑肌间断收缩、脑血管阻力增强、血流量减低［28］。JIMÉNEZ CABALLERO等［29］研究表明，与年龄和性别匹配的健康受试者相比，重度OSAHS患者呼吸暂停期间大脑中动脉血流量增加，而吸气时又迅速下降到基础水平，这种脑血流量的下降会导致脑灌注不足，可能增加OSAHS患者卒中发生风险。同样，LIU等［30］采用经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）和袖带血压计记录大脑中动脉平均血流和动脉压，并计算自主调节指数（self-regulation index，SRI），研究显示，OSAHS合并卒中患者CVR明显受损，且随着AHI升高，SRI也呈升高趋势，而SRI越高表明CVR越差。与之类似，RHEE等［31］研究报道，CVR主要依赖血管内皮功能，而OSAHS又可改变血管内皮功能，导致脑血流速度下降及平均动脉压降低，从而降低脑血流自动调节功能；其次，高碳酸血症促使OSAHS患者血液中H+浓度增加，促进K+在动作电位复极化阶段外流，进而调节血管内皮细胞膜电压门控通道，同时通过超极化内皮细胞膜和抑制肌球蛋白轻链激酶活性而降低细胞内Ca2+浓度，从而导致血管间断收缩、脑血流量降低。而高碳酸血症超过脑血流自动调节阈值后会破坏自我保护机制，进一步加剧脑组织缺血、缺氧的病理过程。

综上，OSAHS会影响卒中病程，其可导致血氧饱和度和CVR降低及动脉血中二氧化碳水平增高，进而逐渐加重脑组织低灌注，使卒中患者梗死灶缺血半暗带区域扩大，加剧脑组织坏死、软化。因此，重视监测与改善OSAHS病情可能提高卒中后患者的脑血流自动调节能力。

2.3 认知障碍 相关文献显示，OSAHS患者卒中发生率是正常人群的4～6倍，且OSAHS患者卒中后认知障碍发生率高达35.2%～95.0%［32］。研究表明，早期认知障碍是血管性认知障碍的前期阶段，主要临床特征为近期记忆障碍，注意力不集中，兴趣和积极性减退，学习知识和掌握新技能的能力下降，性格固执、多疑［33-34］。封倩［35］以86例中-重度OSAHS患者（AHI＞15）为研究组，以103例非OSAHS患者为对照组，结果显示，OSAHS组患者卒中后认知障碍发生率明显高于对照组，主要表现为逻辑推理、短时记忆、注意力、执行功能、洞察力、心理调节能力减退。黄勉等［36］研究结果显示，卒中合并OSAHS患者认知能力、数字处理能力、追溯记忆评分均差于卒中未合并OSAHS患者，简易智能精神检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、画钟试验（Clock Drawing Test，CDT）、词语流畅性测验（Verbal Fluency Test，VFT）评分均低于卒中未合并OSAHS患者，则进一步表明患有OSAHS的卒中人群其学习能力、记忆力、抽象思维等均有不同程度的减低，可见OSAHS能影响患者认知功能。近年研究发现，血清低氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和脑红蛋白（neuroglobin，NGB）可以作为评估脑组织坏死程度和神经功能恢复情况的临床指标［37］。研究显示，HIF-1和NGB升高还是认知障碍的独立危险因素。许莉等［38］采用蒙特利尔认知评估量表、MMSE将130例OSAHS患者分成认知障碍组和认知正常组，结果显示，认知障碍组血清HIF-1、NGB水平及夜间睡眠期AHI、最低血氧饱和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、平均血氧饱和度（mean oxygen saturation，MSaO2）、氧减指数（oxygen desaturation index，ODI）高于认知正常组。AARONSON等［39］根据综合神经心理测试评估将147例卒中患者分为合并OSAHS患者和未合并OSAHS患者，结果显示，卒中合并OSAHS患者在感觉、精神运动能力和智力等方面明显减退。

目前研究者认为，OSAHS合并卒中容易发生认知障碍的机制主要如下：（1）OSAHS反复发生间歇性夜间缺氧-复氧，进而引起氧化连锁反应，加重内皮功能障碍，使炎性因子被激活，进而使梗死灶周围脑血流速度减慢、脑白质脱髓鞘、脑灰质容积减少，进而导致部分神经元凋亡；（2）OSAHS患者容易发生氧化应激，可能会造成梗死灶缺血脑源性神经营养因子水平降低，导致双侧脑扣带前回、左侧岛叶、右侧海马旁回和右侧颞极特定区域部位及神经环路（前额叶内侧-纹状体外侧、颞叶-杏仁核-前额叶腹内侧）受损，进而影响认知功能［40-41］。因此，早期发现并及时干预OSAHS可有效减轻卒中患者认知障碍严重程度，有利于患者早期康复。

3 小结

综上所述，OSAHS导致卒中的主要病理生理学机制是：长期间歇性缺氧-复氧会激活炎症途径，引发炎性细胞与下游前炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子表达增加，加上氧化应激、内皮功能损伤等最终导致动脉粥样硬化的发生发展，增加卒中的发生风险。此外，OSAHS合并卒中患者存在睡眠周期紊乱、脑血流自动调节功能改变、认知障碍等表现，应引起临床医生重视。

作者贡献：王连辉进行文章的构思与设计，撰写、修订论文；元小冬进行文章的可行性分析；徐斌进行文献/资料收集；马倩进行文献/资料整理；张萍淑负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。