基于决策曲线和剂量反应分析评估血清胆红素水平对老年急性心肌梗死患者PCI术后发生不良心血管事件的预测价值

张家龙,杨杨,盛英杰

尽管经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗效果较好,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者经PCI术后仍有不良心血管事件发生风险[1-3]。特别是老年AMI患者PCI预后更差,老年AMI患者PCI术后出现不良心血管事件的几率显著高于中青年患者[4]。作为一种内源性抗氧化剂,血清胆红素对氧自由基具有清除作用,降低机体内脂质氧化及炎性反应程度,而脂质氧化及氧自由基产生已被诸多研究证实是AMI发生及发展的重要环节[5]。 流行病学调查结果显示,冠心病患者病情程度与血清总胆红素(TBil)水平具有显著相关性[6]。但目前,临床关于血清胆红素水平变化与老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生风险的潜在关系仍尚无定论。决策曲线、剂量反应分析均是临床用于了解不同指标切点所带来的获益与风险的关系,进而有助于对该结局进行有效地预防或干预。基于此,现采用决策曲线、剂量反应分析血清胆红素水平与老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生风险的关系,明确血清胆红素水平对老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的预测价值,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年10月—2022年10月辽宁省金秋医院心血管内科收治老年AMI患者425例作为研究对象,均在医院接受PCI治疗,于术后接受3个月的随访,并统计随访期间不良心血管事件发生情况,将发生不良心血管事件的108例患者纳入发生组,未发生不良心血管事件的317例患者纳入未发生组。发生组HDL-C、LVEF水平低于未发生组,LDL-C、CK-MB、Fib水平高于未发生组(P<0.01),2组其他基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究已经获得医院伦理委员会批准(2022-011) ,患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 未发生组与发生组老年AMI患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①AMI符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[7]中的诊断标准,且经心电图、心肌酶等检查确诊;②均符合PCI指征,接受PCI治疗;③患者均为初发性AMI;④均及时送往医院救治;⑤患者依从性良好,可配合完成术后3个月随访;⑥年龄≥60岁。(2)排除标准:①既往存在心脏创伤史、手术史者;②损伤性心肌梗死者;③合并肝、肾等其他脏器功能性疾病者;④于外院接受治疗,后转运至本院者;⑤凝血机制障碍,存在明显出血倾向者;⑥存在心室间隔穿孔或主动脉夹层者;⑦合并心脏瓣膜病、肺心病等其他心脏病者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清TBil、DBil、IBil检测:于PCI前1 d早晨采集患者空腹肘静脉血5 ml,离心留取血清,以酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清TBil、直接胆红素(DBil)、间接胆红素(IBil),试剂盒购自北京万泰生物药业股份有限公司。

1.3.2 记录不良心血管事件:患者行PCI术后均接受为期3个月随访,要求患者每1个月住院随访,同时接受体格检查、心电图等检查;未能及时到院随访的患者每1个月接受电话随访或网络联系,随访截止至2023年1月。以患者发生不良心血管事件(心绞痛、非致命性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭以及心源性死亡等)为终点事件。

2 结 果

2.1 2组血清TBil、DBil、IBil比较 发生组患者血清TBil、DBil、IBil水平低于未发生组(P<0.01),见表2。

表2 未发生组与发生组老年AMI患者血清TBil、DBil、IBil比较

2.2 不良心血管事件发生情况 患者经PCI术后3个月随访, AMI患者425例中发生不良心血管事件108例(25.41%),其中非致命性心肌梗死59例,心力衰竭30例,重度心律失常18例,心源性死亡1例。

2.3 老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的Logistic回归分析 以老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生作为因变量(1=发生,0=未发生),将上述结果中P<0.05项目作为自变量,经Logistic回归分析,结果显示,病变支数多、LDL-C、TBil、DBil、IBil高水平及LVEF低水平为老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的危险因素,HDL-C高及CK-MB、Fib低水平为其保护因素(P<0.01),见表3。

表3 老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的多因素Logistic回归分析

2.4 血清胆红素水平对老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的预测价值 ROC曲线结果显示,血清TBil、DBil、IBil及三者联合预测老年AMI患者PCI术后不良心血管事件的AUC分别为0.601、0.731、0.774、0.796,三者联合预测老年AMI患者PCI术后不良心血管事件的AUC较大(Z=6.451、8.352、11.882,P均<0.001),见表4、图1。

图1 血清胆红素水平对老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的预测价值

表4 血清胆红素水平对老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的预测价值

2.5 血清胆红素水平与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件关联强度的剂量反应分析 以血清TBil、DBil、IBil最佳截断值10.950 μmol/L、3.485 μmol/L、7.940 μmol/L为参考值,采用样条函数与Logistic回归相结合的限制性立方样条法分析血清TBil、DBil、IBil与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的剂量反应关系。 横坐标为血清TBil、DBil、IBil连续变化,纵坐标为相对应的预测值(OR),可见血清TBil、DBil、IBil连续变化与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的关联强度成非线性剂量反应关系(r=0.696、0.744、0.837,P均<0.001);血清TBil、DBil、IBil与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件呈显著正相关,当血清TBil<10.950 μmol/L、DBil<3.485 μmol/L、IBil<7.940 μmol/L时,老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生风险随血清TBil、DBil、IBil降低而升高,见图2。

图2 基于限制性立方样条模型分析血清胆红素水平与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件关联强度的剂量反应

2.6 基于决策曲线分析血清胆红素水平对老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的预测价值 绘制决策曲线显示,当高风险阈值为0.0～1.0时,净收益率>0,有临床意义,且高风险阈值越小,净收益率越大;在阈值0.2～0.4范围内,血清胆红素水平预测老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件具有一定价值,见图3。

图3 血清胆红素水平预测老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的决策曲线

3 讨 论

AMI多因动脉粥样斑块纤维帽破碎、血小板聚集形成血栓,导致心肌组织发生缺血缺氧性坏死,且心肌梗死后心室发生病理学重构,具有发病急、病情进展迅猛的特点,严重威胁患者生命安全[8]。而PCI可迅速实现心肌的再灌注,保护心肌,其不仅在血管再通方面发挥重要作用,在改善患者临床治疗效果方面也有重要意义,是治疗多种心血管疾病重要且有效的手段[9]。据相关调查显示,近年来,我国心血管疾病患者经PCI治疗比例显著增高,且显著降低了心血管疾病患者病死率[10]。但因PCI中可能对血管造成的影响及术后患者需要长期服用相关抗血栓药物,AMI患者PCI术后的预后情况仍是目前临床中亟需关注的重要议题之一。相关研究指出,AMI患者行PCI术后,受自身基础疾病、治疗措施等多种因素影响,极易导致患者不良心血管事件,若控制不佳可进一步增加风险[11]。通过对AMI患者PCI术后3个月随访,结果显示,425例AMI患者中有108例发生不良心血管事件,发生率为25.41%,提示AMI患者PCI治疗后具有较高的不良心血管事件发生风险。因此,尽早明确与AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的相关指标,并采取相关干预措施,对降低PCI术后不良心血管事件发生风险,改善患者预后至关重要。

胆红素为机体内铁卟啉化合物的主要代谢产物,主要由衰老的红细胞产生,主要包括血清TBil、DBil、IBil。目前,临床上多将血清TBil、DBil、IBil用于评估肝胆系统或血液系统疾病[12]。但近年来多项研究调查显示,胆红素是机体内的一种生理性抗氧化剂,其水平变化与心脑血管疾病的发生及发展密切相关[13-15]。且已有研究显示,血清胆红素水平与AMI患者PCI预后存在一定关系[16]。国外一项研究表明,AMI预后良好的患者体内血清TBil、DBil、IBil水平均高于预后不良的患者,且适度提高AMI患者血清胆红素水平有助于降低患者的病死风险[17]。本研究中,AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的患者血清TBil、DBil、IBil水平低于未发生不良心血管事件的患者,与上述研究结果一致,说明血清胆红素水平与AMI患者PCI术后发生不良心血管事件有关,可能参与了AMI患者PCI术后不良心血管事件的发生、发展。为证实上述研究结果,本研究进一步采用Logistic回归分析,结果显示,血清TBil、DBil、IBil低表达与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件有关。探究其中机制可能为:TBil、DBil、IBil是天然的内源性抗氧化剂,能够抑制氧化自由基的进一步发展,进而改善机体内的脂代谢情况,减少脂质在患者内皮下的堆积,降低血管堵塞风险[18]。此外,TBil、DBil、IBil所启动的炎性反应信号通路在AMI中发挥重要作用,其代谢产物可通过抑制补体活化,减少各种炎性因子释放,而大量的炎性因子释放不仅可加重全身炎性反应,还可伤及心血管内皮细胞,最终诱发不良心血管事件。哈斯高娃等[19]研究显示,胆红素可通过抑制补体参与炎性反应,进而降低一系列病理反应。Wei等[20]研究发现,高胆红素水平可显著降低急性冠状动脉综合征患者主要不良心血管事件发生风险。且王诗韵等[21]研究发现,血清胆红素水平与AMI患者的短期预后有关,适当提高AMI患者血清胆红素水平有助于改善患者的预后。高光仁等[22]在AMI发病过程中发现,胆红素可参与血脂调节,减轻心血管病变程度。

孙炎华等[23]研究显示,血清胆红素预测AMI预后具有较高敏感度,利于早期评估AMI不良预后发生风险。本研究为验证上述各研究结果,绘制ROC曲线显示,血清胆红素预测老年AMI患者PCI术后不良心血管事件具有一定价值,进一步证实检测血清胆红素水平可预测老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生风险。本研究还通过限制性立方样条模型将血清胆红素数据与老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生率相结合,连续性呈现出非线性剂量—反应关系,说明不同血清胆红素水平均有对应老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生几率,也证实血清胆红素水平变化对老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生几率有一定影响;在决策曲线分析中,在阈值0.4～0.6范围内,血清胆红素水平预测老年AMI患者PCI术后不良心血管事件具有一定价值,且当血清胆红素水平在此范围内取值越大,净获益率越高,提示血清胆红素水平用于预测老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生具有临床意义。但仍存在局限,如未分析血清胆红素水平对AMI患者治疗预后的影响,对此无法给出参考性建议,未来仍会对老年AMI进行更深入研究,重点分析血清胆红素水平与老年AMI患者治疗预后的关系,进一步提高研究价值。

综上所述,血清胆红素低表达与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件有关,与老年AMI患者PCI术后发生不良心血管事件的关联强度呈非线性剂量反应关系,检测胆红素水平利于预测老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生风险,未来可通过观察胆红素水平变化量,以评估老年AMI患者PCI术后不良心血管事件发生几率,或可将胆红素作为治疗靶点之一,以降低不良心血管事件发生风险。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张家龙:设计研究方案、实施研究过程、论文撰写;杨杨:分析试验数据、资料搜集整理;盛英杰:文献调研与整理