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基于“血病即火病”理论探讨动脉粥样硬化的发病机制

2023-08-20闫宇新崔源源刘明旺张洋芳李浩浩宋博策赵福海

现代中西医结合杂志 2023年11期
关键词:瘀血内皮氧化应激

闫宇新,崔源源,刘明旺,张洋芳,李浩浩,宋博策,赵福海

(1. 北京中医药大学研究生院,北京 100029;2. 中国中医科学院西苑医院,北京 100091;3. 国家中医心血管病临床医学中心,北京 100091)

动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是心血管疾病的主要病理基础,根据《中国心血管健康与疾病报告2020概要》[1]显示,2018 年,心血管病死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位,因此,人们越来越聚焦于AS的防治。清代医家唐宗海在《血证论》中继承与发展了血火理论,“血色,火赤之色也。火者,心之所主,化生血液以濡周身……火旺而益伤血,是血病即火病矣。”人之血脉调和,在于血液充盈、脉道通利,血火失调、血脉瘀阻,不失为动脉粥样硬化的发病病机。目前血管内皮损伤是AS发生发展的始动环节,从中医病因病机角度而言,血管内皮损伤与血火失调相一致。脉道不利,血行壅滞则层流受阻,干扰流增多,进而影响血管内皮功能,导致AS的发生。本文旨在“血病即火病”相关理论基础之上,深入探讨血火与AS的发病机制的关系,为临床从血火防治AS提供依据。

1 “血病即火病”相关理论溯源

祖国医学对“血病即火病”相关理论的认识源远流长,且逐渐深化,其最早可追溯至《黄帝内经》。《内经》中虽未明确提出“血病即火病”,但“雷气通于心”“食气入胃,浊气归心,淫精于脉”“中焦受气取汁,变化而赤,是谓血”及“诸病胕肿,疼酸惊骇,皆属于火”等在一定程度上是血病即火病思想的体现。张仲景对血火的病理状态及治法有所阐述,其强调血分证最重要的致病因素为“瘀与火热”,“太阳随经,瘀热在里”,阳明蓄血证、热入血室证均为火气太盛,与瘀血互结所致。炙甘草汤、当归四逆汤等方剂内涵可通过清火补血、补火生血平衡血火关系。火热论鼻祖刘完素明确表示血证病机多是火热。唐宗海在《血证论》中首次提出“血病即火病”,火为阳,血为阴,在脾阳的运化、心阳的温煦之下,水谷精微之浑浊之液转化为血,阴血养火,使火不亢盛,而阴血运行周身赖火以推动,火亦随血下注于血海—肝,生理上血与火互根、互化,病理上亦相互影响。

2 血火失调与AS发病

AS在中医学中并无确切病名,发于心,为胸痹;发于脑,为眩晕、中风;发于四肢,为脉痹……大量现代研究表明,AS的病变特征为内膜脂质沉积,灶性纤维性增厚及其深部组织坏死、崩解并形成粥样斑块,从而导致动脉管壁变硬、管腔狭窄,并引起一系列继发性改变。AS与血管内皮损伤、炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍等机制密切相关。

从中医学角度分析,粥样斑块的发生、发展与血火失调所导致的瘀血形成过程相似。火旺则阳气盛,气机冲逆而迫血妄行,离经之血为瘀;火少即阳虚,阳气温煦不足致血寒痹阻。血虚者,则藏血之肝失其所藏,肝失条达,甚至气机郁滞,日久化火;血虚脏腑失于濡润而生内燥。《素问玄机原病式》曰“燥性异于寒湿,反同于风热火”,火旺而进一步竭烁血液,进而形成瘀血。血火失调,瘀血相伴而生。血管内皮是抗AS的“天然屏障”,结构和功能正常的内皮细胞具有抗氧化应激损伤、抑制血小板活化、抑制炎症细胞黏附、调节血管平滑肌细胞舒缩等作用。大量研究表明[2-3],血管内皮功能障碍和内皮损伤是AS的早期特征,是引起炎症损伤、血小板黏附、血小板源性生长因子释放,平滑肌细胞增殖、迁移、表型转化等AS关键病理环节。瘀血实质上是血管内皮损伤的致病源,介导上述机制促进AS的发生、发展。

2.1血火失调与炎症、氧化应激反应 炎症、氧化应激反应是AS发生、发展的关键因素,并贯穿AS发展的全程。炎症是宿主对外来的损伤因子作出的防御性免疫应答反应,当血管系统出现炎症时,血管的渗透性改变,炎性细胞从血管进入血液以发挥功能,血管内皮在这个过程中有重要的屏障功能。氧化应激损伤的主要机制是氧自由基产生和清除的失衡。炎症与氧化应激反应两者具有周期性关系,炎症反应试图修复氧化损伤,可诱导更多的氧化应激,导致内皮功能障碍[4],从而进一步诱发AS。

炎症多属于中医火热邪气范畴[5],长期饮食不节、劳逸失调、情志不遂等,耗伤阴血,导致机体阴无以制约阳,血火紊乱,产生瘀血停留于脉道中。在心血管疾病中,瘀久可化热、酿生毒邪,或从化为毒,致瘀毒内蕴[6]。血中郁火,轻可加速血液流动,改变血流剪切力,血流剪切力改变而产生的扰动流在AS过程中特征突出[7],暴露于扰动剪切力下的血管内皮细胞,对促炎因子、促凋亡因子、血管收缩因子和氧化因子的表达及活性增加,而保护因子的表达和活力减少。剪切力扰动流所致的这些内皮细胞分泌因子的改变,促进了内皮细胞损伤并触发局灶性斑块形成[8-9]。郁火盛可迫血妄行,在促进斑块形成的基础上可增加斑块不稳定性,而致斑块破裂、出血。《血证论》中唐宗海倡导应用泻心汤以泻血火,重用大黄以清火、破瘀、解毒。细胞实验表明,泻心汤含药血清抑制巨噬细胞泡沫化,下调促炎因子,保护血管内皮细胞[10]。除泻心汤外,唐氏亦擅用黄连解毒汤,现代研究结果显示,黄连解毒汤可抑制M1型巨噬细胞极化以减少炎症反应,促进M2型巨噬细胞极化以维持动脉粥样斑块的稳定性[11]。羚角钩藤汤、镇肝熄风汤等方剂对血虚之血病及火应用广泛,研究表明两方具有柔肝养血、补血清火之效,能有效调节血脂、抑制炎症和降低氧化应激损伤[12]。

血火失调,正气虚弱,瘀血不仅为其病理产物,也是致使血管损伤的实邪。正虚邪实、瘀血形成也意味着处于疾病状态,血火动态平衡遭到了破坏,并且失去了自我协调的能力。自噬是在炎症、氧化应激反应时机体的一种自我调节机制,具有相对平衡性[13]。一方面,自噬缺陷引起醛修饰蛋白质、受损细胞器、病原微生物、自身抗原等有害物质在细胞内积累,激活外部氧化应激反应,使细胞处于持续炎症状态;另一方面,自噬过度造成血管内皮细胞自噬性死亡,溶酶体过度活化免疫系统,促炎因子分泌过多、细胞遭受炎症损伤[14-16]。自噬是处于机体正虚邪实状态下的防御表现,与血火自我平衡协调的内涵相一致。活血化瘀中药制剂芎芍胶囊抗AS的靶点在于抑制亲环素A以调控巨噬细胞自噬[17]。赵晶等[18]研究表明,在应用化痰祛瘀中药治疗AS时,含药血清能够改善细胞分泌炎性因子IFN-γ和IL-10相关水平,调节巨噬细胞自噬,实现抑制AS的发生发展的治疗效果。

2.2血火失调与血小板黏附、激活 血小板在血栓形成过程中发挥着重要作用,其黏附性强,可被二磷酸腺苷、花生四烯酸、血栓烷素A2及5-HT等多种因子快速激活,根据流行病学调查,在急性心血管事件中,血栓所致的血管堵塞是其发生的直接原因。血小板介导血栓形成的同时,也有研究表明[19],活化的血小板能通过在其表面表达P选择素,与循环中的白细胞结合形成血小板-白细胞聚合体,促进单核细胞和中性粒细胞向活化的内皮细胞募集,从而引起炎症反应,造成血管内皮损伤而引起AS。火化不足,对血液的温煦作用减弱,血虚寒凝;火化太过,反失其化,煎灼血液,两种血火失调情况均可影响到脾胃运化功能,水谷不利、饮食精微过量蓄积在机体脉道中,终致血虚、血浊。血虚脉道不充、血浊而血行不利,久之化瘀,瘀血已成则阻滞气机、瘀阻血脉。唐宗海指出“血在上则浊蔽而不明矣”,血浊即是瘀血,后世医家则认为血浊是指血液的质地稠厚及血液循行不畅[20]。血质稠厚,意味着血浆黏度增加,易于附着血管内壁之上,血液流变学改变,血小板进而活化促进瘀血形成[21]。在药理学研究方面,许多研究也证实了血小板的黏附、激活、聚集等导致血栓形成与中医学“瘀血”有相同之处。Maione等[22]通过体内外实验研究表明,丹参酮ⅡA可选择性抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板可逆性聚集。三七总皂苷联用阿司匹林时,COX-1、COX-2表达水平与单用阿司匹林组相比两者显著降低,表明三七总皂苷可增强阿司匹林而发挥抗血小板凝集的作用[23]。在应用血府逐瘀汤治疗老年性心肌梗死的临床实验中,发现血府逐瘀汤可提高血清NO水平、降低血小板活性,最终达到改善心肌组织微循环状态、抑制血栓形成的治疗效果[24]。

2.3血火失调与平滑肌细胞增殖、迁移、转型 正常生理条件下,分化成熟的血管平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cells, VSMCs)为收缩型VSMCs,位于血管中膜,构成血管壁结构、调节血管张力及维持血管弹性。当发生血管损伤或其他病理变化时,VSMCs被多种刺激因子诱导而大量增殖并迁移至内膜, 将致出现内膜增厚、动脉管腔狭窄、血管弹性降低等改变。动脉粥样斑块的核心为富含脂质的泡沫细胞,且巨噬细胞和巨噬源性泡沫细胞占多数,特别是在纤维帽和肩部区域,稳定性较差,更容易破裂以引起进一步的病变[25]。VSMCs是构成纤维帽、合成胶原的重要物质,因此通常认为VSMCs具有稳定斑块的特性。同时,斑块内VSMCs可转化为炎症型VSMCs,加速斑块易损性[26]。在之前的叙述中,血火失调的最终病理产物为瘀血。陈可冀等认为VSMCs增殖、迁移、转型的中医病机与血瘀证有关[27]。在ox-LDL诱导的动脉粥样硬化模型中, 苦参碱可以改善脂质代谢异常,抑制炎症反应,抑制VSMCs增殖[28]。应用小型猪冠状动脉再狭窄模型的研究中,实验观察到中药莪术组分涂层支架具有显著抑制内膜增殖的作用[29]。王国峰等[30]研究发现川芎嗪能改善紊乱的血管内皮细胞形态结构,减轻血管内膜增厚程度,降低泡沫细胞聚集,表明川芎嗪可抑制VSMCs增殖、转型,保护血管内皮细胞而抗AS。以上研究均表明,活血化瘀中药提取物具有抑制VSMCs增殖、迁移及转型的作用,血瘀证与VSMCs增殖、迁移及转型的病机密切相关。

3 展 望

血管内皮损伤是AS关键病理环节,机制与炎症损伤、血小板黏附、血小板源性生长因子释放,平滑肌细胞增殖、迁移、表型转化等相关,在中医病因病机方面,与《血证论》血火理论相符。血火关系失调,产生瘀血,久则瘀阻脉道。从血火论治,可治火治血、活血化瘀,减缓动脉粥样硬化发展,其机制可能与血管内皮损伤相关。因此,从血火理论出发深入探讨AS的发病机制,对于中西医结合诊疗该病具有重要的临床指导意义。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

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