线粒体自噬与运动促进健康的研究现状——基于CiteSpace的可视化分析

司俊成,孙莉莉,朱文宁,殷伟东,彭丽娜

(哈尔滨体育学院 a.研究生院; b.运动人体科学学院,哈尔滨 150000)

0 引言

肥胖、心血管疾病、糖尿病等健康问题困扰着人们,久坐少动的生活方式与这些健康问题的产生密切相关[1]。运动作为非药物治疗的一线干预方式,其效果早已被多数研究所证实。尽管有显著的改善效果,但运动促进机体健康的潜在分子机制仍有待确定。线粒体作为细胞内重要的细胞器,参与能量供应、细胞凋亡、代谢物合成与分解等多种生理过程[2]。研究表明,线粒体功能障碍与多种疾病的发生相关[3],自噬途径是保障线粒体质量稳定的关键环节。线粒体自噬是细胞选择性清除异常线粒体、维持机体内环境稳态及线粒体功能正常的过程[4]。近年来,相关研究发现,运动干预能够激活线粒体自噬,促进机体健康[5-7]。

目前,尚未有学者对线粒体自噬与运动促进健康的相关研究进行可视化分析。基于CiteSpace软件,对Web of Science核心数据库中近10年有关运动与线粒体自噬的文献进行数据整理,为关注运动与线粒体自噬研究的学者提供理论参考。

1 数据来源与研究方法

1.1 数据来源

检索Web of Science核心数据库中近10年运动与线粒体自噬相关的研究文献,时间范围选择2011-01-01/2021-12-30,文献类型选择论文与综述,检索时间为2022年6月30日。主题检索式:[TS=(“exercise*”)] AND TS=(mitochondrial autophagy OR mitophagy)。

1.2 文献可视化分析

检索结果选择“全纪录与引用的参考文献”并以纯文本形式下载保存。修改数据命名为“download_xxx.txt”,导入CiteSpace 6.1.R2软件待分析。软件参数设置:时区参数为2011—2021,时间切片选择“1”年,数据筛选选择“TOP 50”,Pruning选择“Pathfinder”和“Pruning sliced net Works”,其余参数默认设置。

节点选择及分析:以Country、Institution为节点作共现分析,探究该研究领域中影响较大的研究群体及群体间的合作关系。以Keyword为节点作共现、突现分析,探究当前研究热点及未来一段时间内的研究趋势。

2 结果

2.1 发文量分析

通过交叉检索得到477篇文献,文献发文量逐年增多,整体呈上升趋势,如图1。2011—2013年呈稳定发展状态,年均10篇。2014—2017年呈爆发式增长,2018—2021年发文量呈波动增长趋势,年均60篇以上。

图1 发文量趋势(2011—2021年)Fig.1 Trend in the number of publications(from 2011 to 2021)

2.2 研究影响力分析

以国家为节点可视化分析。发文量排名前10的国家分布在北美洲、亚洲、欧洲、南美洲、大洋洲,可见线粒体自噬相关研究在国际上受到了广泛关注(见表1)。发文量前5位的国家分别是美国、中国、加拿大、意大利及英国,除加拿大外的4个国家,中心性均大于0.1,属关键节点,表明这些国家在该研究领域处于核心地位,科研成果影响力较大。美国以174篇占总发文量的绝大部分,且中心性远高于其他国家,说明美国对于该领域的研究贡献较大,处于引领地位。

表1 发文量排名前10的国家Tab.1 Top 10 countries in the number of publications

以机构为节点可视化分析。如表2所示,发文量前10名的机构均为各国高校,其中美国4所,加拿大和意大利各2所,丹麦、巴西各1所。加拿大约克大学发文最多,处于领先地位。麦克马斯特大学虽发文量有限,但中心性最高,说明其研究成果在该领域中具有较大的影响力。

表2 发文量排名前10的机构Tab.2 Top 10 institutions in the number of publications

2.3 关键词分析

2.3.1 关键词共现分析

出现频率较高的关键词可以反映出该领域研究的基本内容及热点话题。由表3可以看出,出现频率排名前10的关键词主要分为3大类:①研究对象:骨骼肌(165次)。②生物学机制:自噬(147次)、氧化应激(104次)、激活(66次)、表达(63次)、线粒体生物发生(56次)、胰岛素抵抗(43次)、PGC 1α蛋白(41次)。③干预手段:运动(104次)、耐力训练(43次)。“骨骼肌”出现频率最高,与近年来人口老龄化加剧、线粒体自噬与肌少症的防治成为研究热点有关。“氧化应激”中心性最高,提示减少氧化应激是运动改善线粒体功能、促进机体健康的重要机制。

表3 排名前10高频关键词Tab.3 Top 10 high-frequency keywords

2.3.2 关键词突现分析

关键词突现分析可以直观展现出某段时间的热点内容。软件基础参数设置与关键词共现保持一致,时间段设置为2年,得到11个关键词(如图2)。2011—2016年的热点词为caloric restriction(热量限制)、expression(表达)、disease(疾病)、mice(小鼠),此阶段实验主要以小鼠为研究对象,检测疾病模型小鼠细胞中线粒体自噬相关蛋白表达,验证自噬情况与该疾病的关联。高热量摄入与许多疾病的发生相关(如糖尿病、高血脂、心脑血管疾病等),因此热量限制与疾病的防治受到科研人员的广泛关注。Chi等[8]于2012年发表的高被引综述(1043次)认为,控制机体热量摄入能够增强线粒体自噬,减少氧化应激,从而降低癌症风险。Bor Luen等[9]于2016年发表研究表示,降低热量摄入可以增强Sirt1蛋白酶活性,进而促进线粒体自噬,维持线粒体功能正常。2016—2019年的热点词为pathway(通路)、fiber type(纤维类型)、protect(保护)、resistance exercise(阻力训练)、endurance(耐力)。该阶段研究主要集中于线粒体自噬与肌少症的防治,而运动作为非药物治疗的核心干预方式已被证实具有良好的效果,其中抗阻运动改善效果最为显著[10]。2019—2021年热点词为protein synthesis(蛋白质合成)、obesity(肥胖)。由肥胖所引发的慢性病已经成为全球性流行病。据2022年9月国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新数据显示,2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿人,相比2019年增加了7400万,预计到2045年将达到7.83亿人[11]。

图2 关键词突现分析Fig.2 Keyword emergency analysis

3 讨论

由关键词共现和突现分析可以看出,线粒体与常见健康问题存在联系,而逐年上升的发文量则反映出该领域受到科研人员的持续关注。研究表明,运动通过线粒体自噬途径保持肌肉质量、减缓心肌损伤、降低肥胖发生率。

3.1 线粒体自噬与运动改善肌少症

肌少症是机体衰老过程中由于氧化应激、身体活动减少、营养不良、线粒体功能紊乱等因素而引发的综合性疾病,通常表现为肌肉质量下降及功能减退[12]。身体活动减少促使炎症与氧化应激的增加,导致线粒体功能障碍及肌细胞蛋白质代谢稳态失衡,从而加速骨骼肌的萎缩。运动干预通过泛素化或非泛素化途径,增强线粒体自噬,清除受损线粒体,维持线粒体功能正常及肌细胞健康[13]。急性有氧运动干预增强老年小鼠骨骼肌中Sesn2蛋白的表达,Atg7、Atg62 、PGC 1α、COX 4和Pink1等自噬标志物含量上升,提示有氧运动通过Sesn2诱导自噬[14-15]。抗阻运动干预后,与年轻组相比,老年组肌细胞中LC3 II与LC3 I比值降低[16],p62蛋白表达上升[17]。首健[2]等综述国内外近几年的相关研究发现,运动激活自噬与Atg7、Beclin1、Lamp2、p62、LC3 Ⅱ、LC3 I等蛋白表达量相关,这与王岑依[13]等近期的综述发现相似。此外,运动剂量与自噬激活程度存在联系,但个体差异性较大,需进一步实验探究[18]。

3.2 线粒体自噬与运动改善心血管健康

已有研究证实,线粒体自噬在运动促进心血管健康中具有积极作用。急性耐力运动后,大鼠体内NLRP3炎症小体活化数、Beclin1、LC3、Bnip3自噬蛋白表达上升,p62表达减少,提示运动可能通过NLRP3炎症小体引发大鼠心肌炎症反应,从而激活线粒体自噬降低心肌损伤[19]。小鼠心肌梗死后,LC3 II和p62蛋白表达增加,自噬受抑制,而每周15 min,持续8周游泳运动,能够减少LC3 II和p62积累,表明低强度运动干预可能通过促进自噬改善心肌梗死[20]。2型糖尿病大鼠经8周有氧间歇运动干预后,与无运动对照组相比,心肌线粒体结构较为完整,Parkin蛋白、LC3 II与LC3 I比值升高,p62表达降低,结果显示,有氧间歇运动可能通过增强线粒体自噬,降低2型糖尿病对心肌健康影响[21]。虽然线粒体自噬在运动促进心血管健康中的作用已得到确认,但不同运动方式产生的影响仍需进一步验证[5]。

3.3 线粒体自噬与运动改善代谢性疾病

研究表明,运动通过调节线粒体自噬预防并改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病[22-24]。低强度耐力运动干预FUNDC1基因敲除小鼠,LC3表达、血脂含量均高于对照组,且跑步时间与距离更短,表明线粒体自噬抑制影响机体在运动状态下对脂肪的利用及血糖的消耗,FUNDC1蛋白在运动-线粒体自噬-代谢调节途径中起着关键作用[25]。这与之前的报道相似,即激活线粒体自噬有助于运动调节葡萄糖代谢,但不同的是该实验证实了BCL2是运动诱导自噬的关键调节因子[24]。高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠,经23周中等强度有氧运动干预后,线粒体自噬调控因子SIRT1、Parkin及LC3 II的表达高于对照组,肝细胞炎症及病理现象减轻。结果表明,有氧运动能够有效改善NAFLD,其机制可能与激活肝细胞线粒体自噬有关[26]。马穰桂[23]等近期的综述性研究为线粒体自噬途径参与运动防治NAFLD提供了更多的证据。

4 结论与建议

线粒体自噬在运动促进健康中发挥着重要的作用,学科交叉、融合是未来研究的发展趋势。虽然国外在此领域开展研究较早,处于领先地位,但我国科研团队后续力量强大。线粒体功能正常对于降低血糖、维持运动状态、保持肌肉质量、减缓心肌损伤等具有重要作用,因此揭示运动促进健康机制中线粒体自噬的作用将受到科研人员的持续关注。此外,运动作为促进机体健康经济有效的方式,将有助于加快科研成果的实际应用。抗阻、有氧训练作为成熟的运动方式,已成为实验研究的重要干预手段但血流限制训练、功能性训练、运动联合电刺激相关研究较少,建议加强此方面探究。关于运动计量效应(频率、强度、时间)对线粒体自噬影响的研究有限,应进一步实验探索。