2型糖尿病认知功能障碍发病机制的研究进展

贾丽娜,吴美妮,尹昌浩

(1. 牡丹江医学院,黑龙江 牡丹江 157011;2.牡丹江医学院附属红旗医院 神经内科 黑龙江省缺血性脑卒中防治重点实验室,黑龙江 牡丹江 157011)

糖尿病是一种慢性代谢性疾病,据估计,到2021年,全球有5.37亿人患有糖尿病,而2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM),即所谓的非胰岛素依赖型糖尿病,至少占所有糖尿病病例的90%[1]。在所有年龄段的糖尿病患者中都可以观察到细微的认知变化,认知功能障碍日益被认为是糖尿病的常见并发症之一[2]。一项研究表明,有60%～70%T2DM患者存在不同程度的认知功能障碍[3]。T2DM患者的认知功能常显著下降,其中大约70%最终发展为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),T2DM使患者患AD的风险增加了约2～5倍,这表明它是AD的重要的危险因素之一[4]。另一项研究表明,糖尿病患者患轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)的风险比非糖尿病患者增加49%,糖尿病使MCI进展为痴呆症的风险增加近乎1倍,这表明糖尿病也是MCI和痴呆的重要危险因素,并加速了从MCI到痴呆的进展[5]。

糖尿病认知障碍通常指糖尿病患者伴有认知功能的损伤,根据严重程度大致分为3个不同的阶段:糖尿病相关的认知功能减退、轻度认知障碍和痴呆症。痴呆症是认知功能障碍的最后阶段,其特征是影响多个认知领域的进行性认知障碍,对日常生活造成明显的影响,痴呆症患者不再完全独立,这种独立性的丧失是区分痴呆症和轻度认知障碍的主要特征[6-7]。AD是导致痴呆症最常见的原因,已迅速成为本世纪最昂贵、致命和沉重的疾病之一[6, 8],给社会和经济的发展带来了巨大的挑战。目前,世界上还没有治疗AD的有效方法,最重要的原因是认知障碍的潜在治疗靶点及发病机制尚未完全明确[9-11]。糖尿病是AD的高危因素,深入探寻其在认知障碍发生发展过程中的作用,对进一步研究AD的病因及发病机制提供了新的研究方向。本文主要对近年来T2DM所致认知功能障碍的发病机制进行综述,以期为认知障碍的早期干预提供思路。

1 胰岛素抵抗

人胰岛素是由胰腺β细胞产生的一种由51个氨基酸组成的多肽激素[12]。目前,人们普遍认为胰岛素在神经元存活和脑功能中发挥着重要作用[13]。胰岛素通过与包括大脑在内的各种组织中的胰岛素受体结合来发挥作用,是神经元突触可塑性所必需的,有助于学习和记忆[14-15]。此外,胰岛素被认为具有神经保护特性,对中枢神经系统神经元发挥神经营养作用,可以对注意力、执行功能、学习和记忆等高级认知过程产生积极的影响[13]。

胰岛素抵抗是指体内的靶组织对胰岛素的敏感性下降[16]。T2DM是一种异质性疾病,其典型特征是胰岛素抵抗[17]。T2DM的胰岛素抵抗是一个从糖尿病前期开始不断增长的事件,被定义为“身体组织对胰岛素作用的敏感性降低”,它在高血糖时损害了胰腺的缓冲活动,这种胰岛素抵抗也可以扩展到大脑[18-19]。与之类似,脑胰岛素抵抗被定义为“脑细胞对胰岛素的反应下降”,导致中枢神经系统(central nervous system,CNS)和外周调节代谢以及调节认知、情感的能力减弱[20]。研究表明,脑胰岛素抵抗是认知障碍的独立危险因素[21]。大脑中的大部分胰岛素来自循环中的胰腺胰岛素,主要通过血脑屏障(blood brain barrier,BBB)进入大脑[22]。在胰岛素抵抗的早期阶段,外周胰岛素水平升高后,脑脊液中胰岛素水平会随之增加,长时间高胰岛素血症可导致BBB功能受损,即BBB的胰岛素受体下调或BBB的通透性改变,从而使外周循环转运到脑实质的胰岛素减少,这一变化可能是大脑胰岛素抵抗产生的重要原因[12-23]。AD的病理定义是存在Aβ斑块和过度磷酸化的tau缠结[24]。脑胰岛素抵抗在AD的发生发展中起着重要作用,它增加了氧化应激,刺激了Aβ42的产生和Tau蛋白的磷酸化,这些反过来会损害线粒体功能、认知功能和记忆[20]。

海马是学习和记忆的关键区域[25]。研究表明,海马的胰岛素抵抗是T2DM以及AD中认知功能障碍的一个潜在媒介,因此,恢复海马区的胰岛素活性可能是缓解T2DM和AD相关认知功能下降的一个有效策略[26]。在T2DM患者中观察到的外周代谢紊乱与AD患者大脑中存在的异常相似,有人提出AD可能代表一种与大脑相关的T2DM,并可能被视为3型糖尿病[27]。尽管越来越多的证据表明,脑胰岛素抵抗可能会增加认知障碍和痴呆症的风险,但其在T2DM相关认知功能障碍中的潜在作用还需要进一步探讨[28]。脑胰岛素抵抗通常可以在AD早期观察到,因此,有人提出,基于胰岛素增敏剂或胰岛素本身的治疗可能是治疗AD的一种有价值的方法,然而目前对这些治疗方法所知甚少[20],因此未来需要进一步深入研究以期开发出新的有效的治疗策略。

2 炎症和氧化应激

T2DM是一种多因素的代谢性疾病,其特征为慢性高血糖和血脂异常,可诱导长期低度炎症和氧化应激,最终导致靶器官广泛损伤[28]。晚期糖基化终末产物(AGEs)是通过还原糖和蛋白质之间非酶化学反应产生的,在T2DM患者中加速积累[2]。慢性高血糖通过形成AGEs使神经元损伤,进而导致活性氧(ROS)以及促炎症细胞因子的产生[29]。促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-2和IL-6在糖尿病患者和AD患者的脑内过度表达,表明炎症在神经元损伤中的作用可能是通过下调小胶质细胞功能来实现的[6]。慢性高血糖导致各种促炎症细胞因子增加,引起小胶质细胞慢性持续激活,使其从神经保护作用转向神经毒性作用,最终导致神经元损伤及认知功能下降[30]。各种炎症介质也会破坏血脑屏障,使神经元暴露于有毒物质并诱导神经元功能异常,最终促发认知障碍[11]。

氧化应激是导致代谢异常(例如,葡萄糖和脂质代谢紊乱)以及脑变性、中枢神经系统损伤的主要病理因素,通常被定义为体内氧化剂(ROS等)与抗氧化剂作用失衡[16]。在糖尿病患者中,慢性高血糖会使容易发生并发症的组织产生氧化应激,而大脑由于其高能量需求、高氧气消耗、高脂肪含量以及低水平的自由基清除天生容易受到氧化损伤[31]。作为T2DM患者氧化还原失衡的产物,活性氧被认为是神经毒物,通过氧化蛋白质和破坏细胞膜中的DNA和脂质,使神经元损伤或死亡,最终导致认知能力下降[28, 31]。ROS还可以诱导胰岛素抵抗[32],上调炎症分子、加重炎症反应[33],进而促进认知能力下降。

由于炎症和氧化应激是糖尿病与认知功能障碍相关的重叠通路,调节这些通路可能有利于改善T2DM患者的认知功能,未来可进一步进行深入探索。

3 脑微血管功能障碍和淋巴功能障碍

脑微血管功能障碍在T2DM患者中很常见,近年来越来越多的数据表明,脑微血管功能障碍可能是T2DM相关认知功能障碍的潜在机制之一[34]。大脑是高代谢器官,需要持续的血液流动来执行从认知到调节心血管稳态的所有复杂的功能,因此,它具有致密的微血管网络[35]。脑微循环的核心功能是根据神经元活动的变化来优化营养物质的输送和废物的清除、维持大脑间质环境以实现正常的细胞功能以及降低和稳定毛细血管水平的脉动静水压,脑微血管功能障碍可被定义为上述任何一种功能的损害[34, 36]。大脑微血管功能障碍会导致血脑屏障通透性增加,使蛋白质和其他血浆成分渗入血管周围间隙,直接损害神经元,引起认知功能下降[34]。脑微血管病变可能是糖尿病患者认知能力下降最初的病理变化[37]。研究发现,T2DM相关的脑微血管功能障碍可能通过增强高级糖化终产物受体(RAGE)的内皮表达和胰岛素抵抗导致神经纤维缠结和淀粉样β斑块的积累,最终导致认知能力的下降[38]。淋巴系统是一种全脑的脑脊液和间质液体引流系统,能够清除脑实质中的间质代谢废物,新出现的数据表明,糖尿病损害了淋巴系统,导致包括淀粉样蛋白-β在内的代谢废物在脑实质内积聚,从而引发认知功能障碍[40]。

综上,脑微血管功能障碍和淋巴系统受损与T2DM认知功能障碍相关,淋巴系统及脑部微循环可能是T2DM相关认知功能障碍的潜在的新治疗靶点,对糖尿病相关认知功能障碍的治疗具有重要的临床意义。

4 肠道菌群失调

T2DM是世界上增长最快的代谢性疾病[41],其发展受到神经内分泌系统和消化系统的双重调控。肠道和大脑之间存在双向交流,“肠脑串扰”可能在糖尿病过程中起着关键作用。“肠脑串扰”一方面维持胃肠道的稳定,另一方面影响情绪和认知功能,这个复杂的网络系统被称为肠道微生物群-肠-脑轴(MGBA)[42]。目前认为,MGBA可能是认识和治疗T2DM相关认知功能障碍的理想靶点[43]。最近的一项临床研究发现一些特定类型的肠道菌群可能在T2DM患者中不同程度地调节认知功能[28]。中国T2DM患者普遍存在肠道菌群失调,肠道菌群失调与认知能力下降有关[44-45]。肠道菌群失调可能会导致肠道毒素的产生,如与炎症反应相关的脂多糖(LPS),使血脑屏障的通透性和肠道的通透性改变,促使脂多糖进入血液循环,甚至移位进入脑组织产生毒害作用[42, 46]。此外,肠道菌群失调可导致γ-氨基丁酸、乙酰胆碱、多巴胺、维生素B等脑神经递质合成障碍并影响生物体的记忆力和心理健康[46]。综上,肠道菌群失调可能是糖尿病相关认知功能障碍的潜在机制,改善肠道菌群状态、恢复肠道菌群稳态可能是T2DM相关认知功能障碍的有效治疗途径。

5 钙稳态失衡

糖尿病及其并发症可破坏神经元内的钙稳态,使钙离子异常内流,这不仅会导致细胞内钙超载而诱导细胞凋亡,还可以激活磷脂酶、阻止线粒体电子传递、释放自由基而导致细胞死亡,最终导致神经元功能障碍[42]。研究发现,糖尿病小鼠的学习记忆能力明显下降,脑内CaV1.2的mRNA和蛋白质表达增加,这表明突触钙摄取能力增强;L型钙通道阻滞剂尼莫地平可以逆转这种异常表达,改善小鼠突触可塑性的钙依赖变化,改善认知功能障碍[47]。综上,脑内钙稳态失衡可能是与糖尿病相关认知障碍的病理改变之一,调节失调的钙稳态可能是预防T2DM相关认知功能障碍的有效途径。

6 T2DM认知功能障碍患者脑部结构的改变

糖尿病与大脑的形态变化有关[48],脑萎缩是T2DM患者在磁共振平扫下最主要的脑部结构异常。糖尿病认知功能障碍与脑萎缩密切相关。一项研究表明,认知功能受损合并T2DM患者较单纯认知功能受损患者的全脑体积明显减小[49]。另一项研究表明,T2DM患者较正常对照组全脑萎缩进展明显并且其认知功能与脑萎缩程度相关[50]。糖尿病是痴呆症的危险因素,脑萎缩是阿尔茨海默病的形态特征。目前的研究表明,患有糖尿病的患者在与认知障碍相关的几个大脑区域(即颞叶、脑岛、额中回、尾状核和丘脑)的灰质体积显著低于非糖尿病患者并且较长的糖尿病病程及较高的餐后2h血糖可能在与认知功能相关的大脑区域萎缩中发挥重要作用[48]。海马体是学习和记忆的关键区域,海马体积萎缩是阿尔茨海默病患者脑部特征性病变,在阿尔茨海默病的进展中,海马区域的萎缩是磁共振成像中的结构标志物[25]。研究发现,糖尿病患者较非糖尿病患者MRI表现为更多的脑白质损害并且海马体、杏仁核、全脑体积较小;T2DM患者在MRI中海马体和杏仁核体积较小,支持了糖尿病是阿尔茨海默病风险因素的观点;胰岛素抵抗与杏仁核萎缩在MRI上是一致的,这与胰岛素信号功能障碍参与阿尔茨海默病的发病机制是一致的[51]。临床研究表明,海马胰岛素抵抗是T2DM和认知功能障碍的潜在中介并且T2DM患者的认知功能与海马萎缩呈显著正相关[26, 52]。上述局部脑部结构的改变可能是T2DM患者发生认知障碍的机制之一。T2DM认知功能减退的确切发病机制尚未完全明确,在患者出现临床认知功能下降症状之前评估T2DM患者脑部结构的变化对进一步探究糖尿病认知障碍的可能病因提供了新的研究方向。

7 小结

综上所述,T2DM和认知功能障碍在病理生理机制之间存在密切联系。认知功能障碍是T2DM的严重并发症,对医疗保健系统和社会经济的发展带来了巨大的挑战。然而,目前T2DM相关认知功能障碍的发病机制仍未完全明确,预防、治疗认知障碍的有效药物以及评估糖尿病患者早期认知下降的敏感指标仍然缺乏。因此,有必要对糖尿病相关认知功能障碍的发病机制进行深入的纵向研究,以期为预防及治疗糖尿病认知功能障碍寻找更多更具针对性的治疗靶点,从而优化治疗方案、改善认知能力。