中性粒细胞-淋巴细胞比值和血小板-淋巴细胞比值预测急性轻型缺血性脑卒中患者认知障碍的价值

辛燕红,郎桂艳,陈子为,王东玉

(1.锦州医科大学锦州市中心医院研究生培养基地,辽宁 锦州121000;2.辽阳市中心医院 神经内科,辽宁 辽阳 111000;3.锦州医科大学 研究生学院,辽宁 锦州 121000; 4.锦州市中心医院 神经内科,辽宁 锦州 121000)

脑卒中是在世界范围内导致死亡和长期残疾的主要原因,其中缺血性卒中占近80%[1]。随着预期寿命的延长,卒中幸存者的后遗症将产生越来越多的健康成本[2]。卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是大约1/3的卒中幸存者面临的主要负担[3]。因此,对PSCI患者进行规范管理以及早期的筛查、评估、预防及康复显得尤为重要[4]。炎症在认知障碍中发挥作用,尤其是在阿尔茨海默病(Alzheimer’disease,AD)和血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)中。研究表明,AD患者的细胞因子和急性期反应物水平升高。同样,炎症标志物水平的升高与VCI发病率的增加有关[5]。超敏 C-反应蛋白作为一种炎症介质对判断脑梗死后炎症反应的程度有着较大意义。An等[6]的研究中发现较高水平的超敏C-反应蛋白与认知障碍密切相关且是危险因素。因此,本研究推测急性缺血性脑卒中炎症加重的患者在缺血性脑卒中后更容易发生认知功能障碍[7]。中性粒细胞-淋巴细胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板-淋巴细胞比值(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)是两种简单和较容易获取的全身炎症的参数。本研究旨在通过详细的神经心理学测试来确定首发缺血性脑卒中后NLR、PLR和3个月认知结果之间的关系。

1 资料与方法

1.1病例选择 2020年12月至2022年5月在锦州市中心医院神经内科就诊的首发缺血性脑卒中住院患者254例,其中男性150例,女性104例,平均年龄(61.5±8.1)岁。纳入标准:①首发缺血性脑卒中;②年龄45～75岁;③发病至就诊时间≤3天;④NIHSS评分≤5分(住院期间最高分);⑤发病前无认知障碍,能够进行正常的日常社会活动;⑥能够配合检查(包括神经心理学测验及量表评估);⑦符合1994年全国脑血管病工作会议制订的脑梗死的诊断标准,且均经CT及MRI确诊;⑧所有患者或家属签订知情同意书。排除标准:①接受静脉溶栓或血管介入治疗;②近期发热或感染;③病史中包括可影响认知功能评估的疾病或神经系统其他疾病(如遗传变性病、颅内感染、癫痫、帕金森病、脱髓鞘病、脑肿瘤等);④短暂性脑缺血发作、脑出血、脑外伤病史;⑤由于视力障碍、语言障碍、听力障碍、运动障碍等不能完成神经心理学检查;⑥恶性肿瘤或严重肝、肾、心脏等系统疾病;⑦有精神疾病史;⑧有药物或酒精滥用史。

1.2方法

1.2.1神经心理评估在卒中后 3个月采用蒙特利尔认知评价量表(Montreal cognitive assessment scale, MoCA)评估认知功能。评分标准:若MoCA评分结果≤26分,为PSCI组(101例),MoCA评分结果>26分,则为卒中后非认知障碍(no cognitive impairment,NCI)组(153例),受教育年限≤12年者,MoCA评分上加1分以校正。

1.2.2生化检查 所有患者入院后当日抽取静脉血5 ml,使用全自动生化分析仪分析全血细胞计数,计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板/淋巴细胞比值(PLR)。

2 结 果

2.1两组基线临床资料及NLR、PLR的比较 NCI组和PSCI组比较,性别及高血压(high blood pressure,HBP)、糖尿病(diabetes mellitus,DM)、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)、吸烟史、饮酒史、心房颤动、冠心病、NIHSS评分、卒中分型(TOAST)、≥2个梗死灶数量、尿酸差异无统计学意义(P>0.05);年龄及受教育水平、HBP+DM+HHcy、高脂血症、DMTS、关键部位梗死、幕上/幕下梗死、NLR、PLR差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组基线临床资料及NLR、PLR的比较

2.2PSCI影响因素的多因素分析 将是否患有PSCI作为因变量,将差异性分析中P<0.1的因素(年龄及受教育水平、HBP+ DM+HHcy、高脂血症、NIHSS、DMTS、关键部位梗死、幕上/幕下梗死、NLR、PLR)纳入多因素 Logistic回归分析,结果显示HBP+DM+HHcy、关键部位梗死、NLR、PLR是影响 PSCI的独立危险因素,见表2。

表2 PSCI影响因素Logistic回归分析

2.3NLR、 PLR对PSCI的预测价值 本研究通过ROC 曲线分析了NLR、PLR对于PSCI的预测价值,结果显示NLR的AUC为0.695,最佳截断值为4.19,敏感度为43.6%,特异度为82.4%;PLR的AUC为0.677,最佳截断值为119.58,敏感度为79.2%,特异度为59.5%。说明缺血性卒中急性期NLR、PLR对于PSCI有一定的预测价值。

表3 ROC曲线分析

3 讨 论

PSCI是指脑卒中后出现认知障碍的患者。它代表了VCI患者的一个重要子集,在多达1/3的卒中患者中可发展为认知障碍。因此,寻找与PSCI相关的因素至关重要,通过改善这些因素,可能会防止认知障碍的进展[8]。既往研究表明了一些与PSCI相关的因素,比如年龄大、教育水平低、血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟史、心肌梗死等)、大脑动脉闭塞、急性非腔隙性梗死、慢性腔隙性梗死、内侧颞叶萎缩、白质高强度和炎症介质等[9]。本研究结果显示PSCI组发病年龄高于NCI组,受教育水平低于NCI组,HBP+DM+HHcy、高脂血症发病率高于NCI组,DMTS大于NCI组、关键部位梗死、幕上梗死发生率高于NCI组,NLR、PLR高于NCI组。而HBP+DM+HHcy、关键部位梗死、NLR、PLR是PSCI的危险因素,与以往研究结果一致。

HBP、DM、HHcy是缺血性脑卒中合并认知功能障碍的危险因素,均可促进动脉粥样硬化的发生、发展。长期HBP可降低大脑大动脉的弹性,从而减少血流量和脑室周围白质灌注[10]。脑灌注减少可引起脑能量代谢紊乱和神经递质紊乱,最终加重脑白质和海马神经元损伤,并导致认知障碍[11]。研究表明[12],DM在痴呆患者中发病率较高,高达13%～20%,可以独立预测认知能力的下降。血糖升高会促进脑部血管硬化,间接或直接减少神经系统的血液供应,加重神经损伤,从而增加认知障碍的发生风险[13-14]。临床研究表明[15],同型半胱氨酸可以通过损伤血管壁结构以及影响神经递质的传递,进而增加PSCI的发生风险。一项CogFAST研究[16]报道,3种或3种以上心血管危险因素的存在与老年人群PSCI风险增加3.6倍相关。本研究为患者同时患有HBP、DM及HHcy时,为PSCI的危险因素(OR=3.668)。而上述研究与本研究存在略微差异,本研究表明单独患有上述3种疾病时不是其危险因素,可能与研究样本数量有限和收集资料偏倚所致。

在一项病变-症状映射研究中发现,不同的梗死部位对认知领域产生不同的影响。Kandiah等[17]的研究发现,额叶、基底节及丘脑部位梗死发生认知障碍的风险比其他部位高1.51倍。有研究报道基底节、额叶、丘脑等区域梗死更容易导致视空间结构的损伤,进而导致急性缺血性脑卒中患者对所获取信息的处理速度变慢、执行能力下降,更易进展为认知功能障碍[18]。迄今为止的视觉-症状映射研究发现,额颞叶、丘脑梗死与PSCI密切相关[19]。在本研究中关键部位更易发生PSCI,与上述研究基本一致。

全身炎症作为一种潜在的可改变的危险因素被认为是PSCI的一个重要方面。全身炎症与认知能力下降和脑结构改变有关[20]。全身性炎症可能导致脑卒中发生前的炎症环境,这可能会加重缺血的后果。此外,中枢炎症可能通过海马体重塑对学习和记忆产生不利影响[21]。

NLR、PLR与PSCI有关,可能与以下机制有关。炎症标志物是在急性脑梗死中激活,激活的炎症反应影响缺血区域,产生多种破坏性物质(活性氧、蛋白酶、基质金属蛋白酶-9、细胞因子),加剧脑梗死[22]。缺血性卒中破坏了大脑中凝血轴和免疫轴之间在静止状态下的平衡,不仅导致缺血性病变的局部炎症,还导致外周免疫反应,进而破坏血脑屏障[23]。因此,多项研究表明,这些炎症反应促进急性缺血性卒中后症状恶化和预后不良。全身炎症常见于老年人,并被认为是老年人认知障碍的重要机制[5, 24]。炎症过程中,缺血组织释放的趋化因子和细胞因子促进外周循环白细胞向缺血部位浸润。在外周循环白细胞中,中性粒细胞被认为是缺血性脑损伤的重要中介[25]。中性粒细胞是一种活跃的非特异性炎症介质,通过分泌各种炎症介质,启动第一道防线,发挥吞噬和凋亡作用。虽然淋巴细胞在缺血性脑损伤中的作用存在争议,但更多的实验证据表明,一些特定的淋巴细胞亚型在缺血性脑损伤的炎症反应中发挥关键作用,是急性脑卒中后主要的脑保护性免疫调节剂。淋巴细胞代表免疫系统的调节或保护成分,淋巴细胞缺乏也可能导致动脉粥样硬化[26]。血小板参与促炎和抗炎过程的分泌[27]。血小板在炎症、血栓形成和动脉粥样硬化中起着关键作用,是继发性缺血性脑卒中预防的主要靶点。已知血小板计数升高可加速动脉粥样硬化的形成,血小板可分泌促炎性细胞因子,导致心血管疾病[28-29]。然而人们发现相较于单个炎症指标,炎症指标比值更加稳定,对疾病严重程度及功能预后的预测更加准确。目前,关于健康人群NLR正常值的研究较少,其中一项研究表明,健康成人NLR正常值在0.78～3.53之间, PLR正常值在49～198之间[30-31]。Lee等[7]研究发现NLR与神经健康人群颅内动脉粥样硬化的发生率呈剂量依赖性,NLR在2.5及以上也被证明会显著增加脑血管和心血管疾病的风险,NLR高于5.0是增加缺血性卒中后出血性转化风险、不良功能预后和死亡率的独立因素。PLR代表了凝血系统与免疫系统的相互平衡[32]。在冠状动脉粥样硬化的相关研究中,PLR被Yüksel等[33]证明是预测存在严重动脉粥样硬化的常规危险因素。本研究通过ROC 曲线分析了NLR、PLR 对于 PSCI 的预测价值,结果显示NLR的AUC为0.695,最佳截断值为4.19,敏感度为43.6%,特异度为82.4%;PLR的AUC为0.677,最佳截断值为119.58,敏感度为79.2%,特异度为59.5%。说明缺血性卒中急性期NLR、PLR 对于 PSCI 有一定的预测价值。

本研究表明NLR、PLR与急性缺血性卒中患者卒中后3个月认知障碍密切相关,为急性缺血性脑卒中后认知障碍的独立危险因素,且有一定预测价值。然而,这项研究也有一定的局限性。卒中后认知功能为一个动态变化过程,需随访6个月甚至更长时间,本研究为单中心研究且样本数量有限,尚需通过前瞻性、多中心、大样本数据来验证。