骨质疏松症的流行病学、管理与防治研究进展

邱晓萍，刘铠婕，林宇慧，徐思承，张启航，王希，丁晨召，曹阳，林夏鸿

1 中山大学公共卫生学院（深圳），广东 深圳 518000；2 中山大学医学院；3 中山大学附属第七医院健康管理（体检）中心；4 中山大学附属第七医院内分泌科、老年医学科

骨质疏松症是一种以骨量低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病［1］。骨质疏松症可以引起轻微创伤性骨折，增加老年群体的死亡风险。并且，作为一种全球性的公共卫生问题，其在世界范围内患病率显著增加，给全球带来了很大的疾病负担。对老年群体进行骨质疏松症的预防和定期筛查，及对患者采取有效的管理和治疗手段迫在眉睫。目前我国对骨质疏松患者的筛查、诊断和治疗仍存在较大缺口，我们基于不同国家发布的骨质疏松症的相关指南，总结国内外骨质疏松症的流行现状、管理和防治方式的异同，为进一步改进我国骨质疏松症的防治措施提供理论依据和建议。

1 骨质疏松症的流行病学

骨质疏松症是一种由遗传和环境因素共同作用的疾病，随着全球人口的快速老龄化和生活习惯的改变，其患病率显著增加，已经被认为是严重的公共卫生问题。以世界卫生组织对骨质疏松症的定义为基础，2021年的一项针对近20年骨质疏松症流行病学趋势的Meta分析［2］显示，全球骨质疏松症患病率约为18.3%，女性约为23.1%、男性约为11.7%，女性患病率高于男性，与绝经后雌激素水平明显下降、内分泌代谢失衡有关。2007年WHO报告，全世界超过2亿女性罹患骨质疏松症，其中50～60岁、60～70岁、70～80岁、80～90岁及90岁以上的患病率分别为3.4%、8.5%、19.2%、37.7%、61.3%，而男性分别为0.6%、1.7%、4.3%、10.4%、22.6%。可以看出，女性患病率依然高于男性，且随着年龄的增加，人体进入骨量丢失期，骨质疏松症患病率大幅上涨。中老年以后，人体内过氧化物含量增多，氧化应激抑制成骨细胞分化，促进破骨细胞生成，促进骨量减少或骨质疏松症的发生［3］。2019年，全球疾病负担（Global Burden of Disease， GBD）结果发布，其中指出，由低骨密度引起的全球伤残调整寿命年（Disability-adjusted life years， DALYs）为16，647，466.40年［4］。由此可见，骨质疏松症给老年人口的生命健康带来了巨大的威胁。

1.1 骨质疏松症的国外流行情况 SALARI等［2］通过Meta分析发现，近20年非洲18～95岁人群骨质疏松症患病率为39.5%，居全球首位。另外，该研究比较了五大洲的患病率，发现非洲＞欧洲＞亚洲＞大洋洲＞北美洲，这可能是环境、生活习惯或种族的差异等导致的。一项2005—2007年的队列研究［5］显示，日本40岁以上男性骨质疏松症患病率为3.4%、女性为19.2%。美国2005—2010年国家健康和营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES）［6］显示，50岁以上人群骨质疏松症患病率为10.3%，人数约为1020万，其中80%以上是女性。2017—2018年，美国患病率达到12.6%，且女性（19.2%）远高于男性（4.4%）。与2007—2008年数据相比较，女性骨质疏松症患病率有所上升，而男性无明显变化［7］。2017—2018年，澳大利亚45岁及以上人群中自我报告骨质疏松症患病率为9.2%。2018—2019年，印度18岁健康成人中骨质疏松症患病率为18.3%，骨量低下高达49.9%［8-9］。2022年全欧洲估计有3200万名50岁以上的人患有骨质疏松症，相当于欧洲50岁以上总人口的5.6%，其中约有2550万女性（占50岁以上女性的22.1%）和650万男性（占50岁以上男性的6.6%），且这些地区在2019—2034年间骨质疏松性骨折的数量预计将增加25%［10］。由上述国际相关数据看出，各国骨质疏松症的患病率处于较高水平，但因缺乏同时期不同地区、种群等的调查数据，无法直接比较。

1.2 骨质疏松症的国内流行情况 1980—2008年的骨质疏松症流行病学调查［11］表明，中国大陆成年人总患病率为6.6%～19.3%，平均为13%，且城乡差异较小。一篇2016年的综述［12］表明，2003—2008年中国骨质疏松症的患病率为14.94%，2009—2011年为23.65%，2012—2015年为27.96%。可以看出，中国骨质疏松症患病率逐年上升。依照国际骨质疏松症诊断的金标准，我国2018年骨质疏松症流行病学调查［13］显示，40～49岁人群患病率为3.2%，低骨量率达到32.9%；50～59岁、60岁及以上人群患病率分别为10.2%、27.4%，低骨量率分别为45.1%、47.5%；三个年龄段中女性患病率皆高于男性；40岁以上人群中，农村地区患病率高于城市地区。在不同地区、不同民族，我国骨质疏松症的患病率有较大差异。一篇2022年的Meta分析［14］结果显示，中国南方地区60岁以上老年人骨质疏松症的患病率为39.7%，中国北方地区为35.7%，可见中国南方地区的患病率略高于北方，可能与当地日照时间相关，也可能因为南方人群与北方人群相比，体型相对瘦小。2022年，吴惠一通过Meta分析探究中国绝经女性骨质疏松症患病率［15］，结果显示华南地区患病率为41.2%，华中为36.8%、华北为35.9%，与前述结论相符。但西北地区患病率为43.5%，而西南地区为36.2%，与前面得出的南方地区人群患病率高于北方的结论不符，考虑是由研究人群性别、年龄等构成比不同及其特殊的地理环境造成的。基于国内外研究多采用双能X线吸收检测法（Dualenergy X-Ray Absorptiometry， DXA）进行骨质疏松症人群的筛选，对比国内外的患病率数据，发现我国50岁以上人群患病率高于欧洲。与欧洲、美洲国家相同，我国女性的患病率高于男性。从上述国内外的流行病学数据可看出，老年人骨质疏松症患病率高，有必要加强对高危和患病人群的筛选、管理和治疗，减少该病对老年人的危害。

2 骨质疏松症的管理

在骨质疏松症的管理中，多数国家建议对人群进行骨折危险因素评估，再根据结果考虑是否进行下一步的骨密度测量和骨折风险评估，确定防治方案。但不同国家规定筛查的起始年龄、筛查频率和方式有所不同。

2.1 骨质疏松症的国外管理现状 英国国家骨质疏松指南组（National Osteoporosis Guideline Group，NOGG）建议绝经后妇女和年龄≥50岁的男性应该进行骨折危险因素评估。比利时关于绝经后妇女的骨质疏松症管理指南建议，绝经后或50岁以上的女性都应该进行骨折危险因素评估。比利时建议此种筛查每两年一次。倘若存在一项及以上的骨折危险因素，则需要评估骨折风险。对此，英国推荐使用骨折风险评估工具（Fracture Risk Assessment Tool，FRAX）和Q-fracture，而比利时推荐Garvan骨折风险计算器（Garvan fracture risk calculator）和FRAX［16-17］。FRAX经过校准，并将死亡视为一种竞争风险，可以预测不同国家和种族未来10年的骨质疏松性骨折和髋部骨折概率，是目前使用最广泛的风险评估工具［18］。根据FRAX设定的骨折风险级别阈值和干预阈值没有一个绝对正确的数值，因受到经济、种族等多种因素的影响，其数值在不同国家之间可有不同。NOGG分别给出了不同年龄段两种骨折的风险阈值和干预阈值，以此识别骨折风险低、中、高或极高的患者。若两个概率确定的风险类别不一致，使用最高的风险类别指导干预。中等骨折风险的人群可考虑测量骨密度，根据患者情况考虑药物治疗；高或极高风险的男性或女性应该采用DXA测量骨密度后重新计算骨折概率，此类人群全部要进行药物治疗［16］。不同的是，美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和加拿大妇产医师协会（The Society of Obstetrics and Gynaecologists of Canada， SOGC）提出＜65岁的绝经女性应先用FRAX评估骨折风险。其中，美国建议10年主要骨质疏松性骨折风险≥8.4%的患者采用DXA测量骨密度，而加拿大则认为骨折风险＞10%或患有与骨折风险增加相关的疾病、服用增加骨折风险的药物的患者进一步检测骨密度。ACOG和SOGC皆建议所有＞65岁的绝经妇女评估骨折风险和测量骨密度。AOCG指南提到，若初始骨密度结果接近治疗阈值或危险因素显著变化的绝经后患者需要2年后重复筛查骨质疏松症［18］。与NOGG相同，SOGC建议中等风险和高风险、极高风险的患者都需要药物治疗［19］。

2.2 骨质疏松症的国内管理现状 中国建议的初筛方法是采用国际骨质疏松基金会（International Osteoporosis Foundation， IOF）骨质疏松风险一分钟测试或亚洲人骨质疏松自我筛查工具（Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians， OSTA）评估骨质疏松症风险，前者阳性或后者T值＜-1.0的患者需要测量骨密度和采用FRAX评估骨折风险。65岁以上的女性或70岁以上的男性，及未超过上述年龄但有至少1个骨质疏松症危险因素者也都推荐通过DXA测量骨密度。T值≤-2.5或FRAX评估高风险，或T值位于-1.0至-2.5且有脆性骨折的患者，以及发生过髋部骨折、脆性骨折、椎体压缩性骨折的患者都需要药物治疗，而FRAX评估中风险的患者可依据患者自身情况酌情治疗［20］。

骨质疏松症是需要长期治疗的疾病，不单单只需筛选中高风险患者，更需要建立完善的护理和信息管理系统，定期培训医务人员，定期随访、监测患者的依从性，预防患者骨折和跌倒。中国指南建议治疗开始后每年检测一次骨密度，待骨密度稳定后可两年一次［20］。美国建议1～3年一次，比利时推荐5年一次，英国则为3年一次［16-18］。在患者的护理上，NOGG建议使用骨折联络服务网络（Fracture Liaison Services， FLS）识别易脆弱性骨折的患者，及时评估骨折和跌倒风险，开展相关检查，如骨密度检查，并启动干预以降低跌倒和骨折风险。并且，对于骨折患者需要在骨折后16周和52周内随访，审查治疗效果和监测治疗依从性。另外，英国还通过综合护理系统（Integrated Care Systems， ICS）确保所有患者都能获得骨折联络服务，降低脆弱性骨折对当地的经济负担。两系统的结合有利于降低再骨折率和死亡率。在患者的信息管理上，NOGG提出要确保患者健康记录系统和FRAX以及NOGG网站相连接，并确保患者电子健康记录信息能够在FLS和初级保健团队之间传递［16］。基于上述经验和建议，我国加大对骨质疏松症防治的重视，采取了一系列实践和改进措施。2021年，中国发表的《老年髋部骨折的骨质疏松症诊疗专家共识》推荐采用FLS模式管理老年髋部骨折患者的抗骨质疏松治疗和跌倒预防干预。2018年，中国成立54家社区骨质疏松健康管理基地及30家全国骨质疏松症（专病联盟）分级诊疗中心，促进优质医疗资源下沉，实现骨质疏松症分级诊疗制度的践行。2020年，中国启动“骨力计划”，借鉴国际上推荐的FLS模式，搭建智能数据平台，加强多学科合作，探索建立符合我国国情的脆性骨折高风险患者标准化管理模式，减低脆性骨折再发风险。

3 骨质疏松症的防治

针对骨质疏松症，既要从医疗机构出发，加强患病人群的筛选和管理，也要从个体出发，倡导防治并重及个体化治疗。未患病或低风险者需要保持健康的生活方式，而中高风险者需根据自身情况，在医生指导下选择合适的治疗方案和药物，同时通过健康的生活方式防止或延缓骨量的降低。

3.1 维持健康的生活方式 国内外指南［16，20-21］皆提到，预防骨质疏松症需要维持健康的生活方式，包括保证充足日照、戒烟限酒、均衡饮食、适度运动、避免饮用过多咖啡或碳酸饮料等。均衡饮食，是要保证膳食多样化和低盐饮食，摄入含钙量、维生素D或蛋白质高的食品。若食物补充钙和维生素D不足，则需另外摄入补充剂。2021年英国发布的指南还提到居家或住在护理中心的人可能更需要补充钙剂或维生素D［16］。2020年《原发性骨质疏松症患者的营养和运动管理专家共识》［21］提到，要保证谷薯类摄入，且深绿色蔬菜要占蔬菜的1/2以上，这有利于维生素K的补充。蛋白质摄入增多会使非碳酸产生增多，但2021年英国苏格兰校际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）并不推荐通过酸平衡饮食来降低骨折风险。预防骨质疏松症，鼓励有规律的负重和肌肉强化运动相结合，根据患者的需要和能力，结合不同的运动类型，量身定做适合患者的运动方式。2021年SIGN发布的指南建议，通过静态负重运动减缓髋关节骨密度下降，采用渐进式阻力力量训练运动减缓股骨颈骨密度的下降，考虑步行、太极拳、渐进式阻力力量训练和不同运动类型的组合，以减缓腰椎骨密度的下降。另外，2011年日本发布的指南［22］中提到，预防骨质疏松症最重要的是对每个年龄组的人群进行适当的教育，使其在生命早期获得尽可能高的骨量峰值，并尽量减少骨量的下降。

3.2 药物治疗 目前常用骨吸收抑制剂和骨形成促进剂治疗骨质疏松症，前者包括双膦酸盐类、雌激素、降钙素、RANKL抑制剂等，后者有甲状旁腺激素类似物。ACOG、美国内分泌医师协会/美国内分泌学院（American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology，AACE/ACE）、SOGC发表的针对骨质疏松症临床诊疗指南［19，23-24］均强调，在开始骨质疏松的药物治疗之前，应评估骨质疏松的病因，排除继发性骨质疏松。多种疾病和药物均可继发骨质疏松症，应详细了解患者既往史，积极防治原发病。对于骨质疏松症的药物治疗，不同国家推荐的治疗药物，或者同一药物的适用人群可有不同。中国指南推荐使用药物包括抗骨吸收药物、骨形成促进剂和其他机制类药物如活性维生素D、维生素K2类等。

3.2.1 双膦酸盐类药物 中国指南建议，低、中度骨折风险者首选口服双膦酸盐类药物，如阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠；而对口服不耐受、有药物禁忌证、依从性欠佳及高骨折风险者可通过静脉注射唑来膦酸达到治疗目的。中国指南［20］同时指出，口服治疗5年、静脉注射治疗3年后，可重新评估骨折风险，考虑停药。美国、欧洲的指南同样推荐把双膦酸盐类药物用于骨质疏松症的初始治疗，其中ACOG还补充口服药物最长治疗时长可达10年，而静脉注射唑来膦酸最长可达6年［23，25］。不同的是，SOGC将双膦酸盐类药物作为合成代谢治疗（Anabolic therapy，即罗莫单抗治疗至少1年，或特立帕肽治疗至少2年）的后续治疗用药［19］。瑞士指南［26］则建议，将口服双膦酸盐类药物作为继选择性雌激素受体调节剂治疗后的中风险绝经后患者的治疗药物，推荐有极高髋部骨折风险且无肾功能受损的患者使用唑来膦酸。

3.2.2 性激素 对于性激素补充疗法，中国指南［20］指出其适用于围绝经期和绝经后妇女，特别是有绝经相关症状、希望预防绝经后骨质疏松症，以及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。英国、加拿大发布的指南［16，19］则将应用范围限定在60岁以下的绝经后妇女。以上指南均强调性激素补充治疗应在无雌激素依赖性肿瘤、不明原因阴道出血、血栓性疾病及活动性肝病和结缔组织病等禁忌症的条件下应用，且在使用过程中坚持每年至少一次随访和全面的安全性评估。《中国绝经管理和绝经激素治疗指南（2018）》［27］提出有子宫的女性在补充雌激素时，须加用足量足疗程孕激素以保护子宫内膜；若已切除子宫，则不必加用孕激素。另外，选择性雌激素受体调节剂盐酸雷诺昔芬在中国、ACOG、SOGC、SVGO发布的指南中均被推荐应用于骨折风险中等、乳腺癌风险增加、静脉血栓栓塞风险低且无明显血管舒缩症状的绝经后患者［19，23，26，28］，而在英国指南［16］中则被作为绝经后妇女使用合成代谢治疗后的后续治疗选项。

3.2.3 甲状腺激素类似物 对于特立帕肽等甲状腺激素类似物，中国指南［20］推荐使用其增加骨密度，降低椎体或非椎体骨折的风险，但疗程一般仅为18～24个月，停药后序贯抗骨吸收药物治疗。英国、ACOG、SOGC、SVGO发布的相关指南［16，19，23，26］均明确了该药适用人群，推荐特立帕肽作为骨折风险极高的绝经后妇女或50岁以上男性、有椎体骨折风险的患者的一线用药，其中ACOG指出患者在治疗期间持续发生骨折或显著骨质流失亦提示需转用特立帕肽或阿巴洛肽治疗［23］。而SOGC补充此类药物不建议应用于有辐射暴露史、肿瘤、高钙血症、甲状腺功能亢进病史的患者［19］。

3.2.4 其他药物 中国指南还推荐使用降钙素缓解骨痛症状，常用制剂有鳗鱼降钙素类似物和鲑降钙素，但在国外指南中较少提及。此外，中国指南［20］也推荐老年人、肾功能减退及1α-羟化酶缺乏或减少的患者使用活性维生素D及其类似物辅助治疗。除此之外，作用于分子信号通路的单克隆抗体药物，包括RANKL单克隆抗体（如地诺单抗，Denosumab）和硬化蛋白单克隆抗体（如罗莫单抗，Romosozumab）在NOGG、ACOG、SOGC、SVGO及非洲等发布的指南［16，19，23，26］中均推荐应用于骨折风险高或极高的患者，其中地舒单抗纳入中国《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》，并于2020年6月获批在中国上市，应用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。地诺单抗被ACOG［23］推荐应用于骨折风险增高的绝经后患者的初始治疗，尤其是选择每6个月皮下给药一次的患者；还被英国NOGG推荐为不耐受双膦酸盐类药物治疗的患者可选择的备选用药［16］。地诺单抗被瑞士SVGO指南推荐为唑来膦酸的备用药物，用于有极高髋部骨折风险的患者［26］。上述指南均强调使用地诺单抗治疗的患者必须确保长期管理，避免非计划停药或延迟用药，如需停药应过渡到另一种抗骨吸收药物治疗。NOGG建议，应在最后一次注射地诺单抗后静脉输注唑来膦酸6个月，并监测血清Ⅰ型胶原C-末端肽交联（serum C-terminal telopeptide of type I collagen， S-CTX），以指导后续治疗［16］。罗莫单抗被NOGG、SOGC、SVGO推荐为骨折风险非常高的绝经后女性的一线治疗方案，尤其是不耐受双膦酸盐类药物或有椎体骨折的女性［16，19，26］；被ACOG推荐应用于绝经后骨质疏松症长达1年、骨折风险非常高或其他治疗方法无效的患者［23］。上述指南均强调该药物避免应用于心血管疾病或卒中风险增高的患者，且用药不超过12月，停药后应转用其他抗骨吸收药物治疗。中药复方和中成药对临床骨量减少和骨质疏松症患者具有一定疗效。其中，淫羊霍、丹参、补骨脂等有效成分分别作用于MAPK通路、PI3K/Akt通路、OPG/RANKL/RANK通路，具有生物学作用机制的实验研究证据。因此，可考虑采用中医药治疗骨质疏松症。

综上所述，骨质疏松症已成为威胁中老年人健康的疾病之一。在此疾病的管理中，由于我国人口数目多，尚未能实现在社区卫生机构常规筛查骨质疏松症、对社区人群进行骨折危险因素评估和骨密度测量。故国内各级卫生机构需加大科普宣传，提高民众骨质疏松症相关知识知晓率，协调好基层医疗机构、上级医院和医疗保险部门，促进医疗联合体发展，落实分级诊疗制度，将骨质疏松症的常规筛查纳入社区卫生机构的常规体检和筛查项目，落实“将健康融入所有政策”的策略。