麝香通心滴丸治疗冠状动脉微循环障碍的研究进展

赵 健,梁 春

冠状动脉微循环系统是由心脏中直径<500 μm的前小动脉和小动脉组成,当这些微血管的结构和(或)功能发生异常时被称为冠状动脉微循环障碍(coronary microvascular dysfunction,CMD),主要表现为微血管阻力的升高和冠状动脉血流储备的下降[1]。CMD已成为继阻塞性冠心病之后又一重要的心肌缺血病因,CMD是病人心血管死亡的独立危险因素,严重影响病人预后,是值得关注的重点临床问题和治疗靶点[2-4]。目前,增加冠状动脉微血管血流灌注的药物主要包括尼可地尔和钙离子拮抗剂等,但并不能带来明显的临床获益[5]。麝香通心滴丸是一种益气通脉的中医传统方药,其在CMD的治疗上可发挥重要作用,可改善冠状动脉微循环的血流灌注,本研究对这一领域的研究进展进行综述。

1 麝香通心滴丸治疗CMD的理论依据

气虚血瘀是心血管疾病发生发展的重要因素,治疗上应首先益气,兼以活血化瘀、祛痰[6]。中医将心脏病病人的高血黏滞度归为“血中之痰浊”,而CMD为冠状动脉微血管血流不畅甚至不通,则是“血瘀”的具体体现。麝香通心滴丸源自宋代《太平惠民和剂局方》古方“至宝丹”,人工麝香、蟾蜍性味芳香,可通脉缓急止痛,为君药;人参皂苷、丹参补心益气、活血化瘀,为臣药;人工牛黄、熊胆粉清热化痰逐瘀,为佐药;冰片调诸药,为使药;麝香通心滴丸兼具益气活血双重功效,是治疗“胸痹”的良方,可直接推动微小血管的血运及灌注,活血化瘀辅助改善大动脉血管的狭窄与阻塞[7]。

2 麝香通心滴丸治疗CMD的临床研究

目前,已开展的麝香通心滴丸干预CMD的临床研究,多是以冠状动脉慢血流病人为研究对象。冠状动脉慢血流是冠状动脉造影过程中血管管腔无明显阻塞但造影剂充填延迟、血流减慢的一种现象,冠状动脉慢血流普遍被认为是CMD的一种形式,且诊断相对容易[8]。徐朝等[9-10]开展了两项随机对照的临床试验,一项是通过冠状动脉造影评价了舌下含服麝香通心滴丸对冠状动脉慢血流的即刻作用,一项是评价了麝香通心滴丸对冠状动脉慢血流病人的近期疗效,结果显示,应用校正心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流计帧法发现舌下含服麝香通心滴丸能即刻有效改善冠状动脉慢血流病人血流帧数值,且麝香通心滴丸可减轻病人心绞痛发作次数,降低运动平板试验阳性率,提高病人生活质量。贡玉苗等[11]纳入了106例微血管性心绞痛病人,随机分为试验组和对照组,对照组病人给予常规冠心病二级预防治疗,试验组在常规治疗基础上加用麝香通心滴丸,治疗12周后,试验组总有效率显著高于对照组(96.29%与78.80%),试验组运动试验可疑阳性率及阳性率较治疗前明显下降,且试验组冠状动脉血流储备指数显著高于对照组,两组不良反应发生率无显著性差异,安全性良好。李康荣[12]纳入冠状动脉慢血流病人72例作为研究对象,随机分为两组,每组36例,对照组给予常规治疗,观察组在常规治疗的基础上给予麝香通心滴丸,比较了治疗前后两组病人的冠状动脉微循环阻力指数及心绞痛程度,结果发现麝香通心滴丸可明显降低病人的微循环阻力指数及心绞痛的发作程度。李燕伟[13]观察了30例冠状动脉造影诊断冠状动脉慢血流病人服用麝香通心滴丸前后空腹血中一氧化氮含量、内皮素-1及C反应蛋白水平,发现服药前冠状动脉慢血流病人一氧化氮含量减少、内皮素-1及C反应蛋白水平升高,说明冠状动脉慢血流病人存在冠状动脉内皮分泌功能紊乱,而麝香通心滴丸可缓解冠状动脉慢血流病人胸痛症状以及保护冠状动脉慢血流病人血管内皮分泌功能。刘建平等[14]观察了麝香通心滴丸对心脏X综合征病人的治疗作用,将38例病人以随机法分为两组,对照组采用常规药物治疗,治疗组采用常规联合麝香通心滴丸治疗,结果显示麝香通心滴丸能够明显降低心脏X综合征病人心绞痛的发作频率,延长运动总时间,降低血清C反应蛋白水平。在以上的临床试验中,麝香通心滴丸组病人均未有明显不良反应出现。此外,还有两项研究麝香通心滴丸对CMD治疗作用的临床试验正在开展[15-16],未来将进一步丰富麝香通心滴丸的循证医学证据。

3 麝香通心滴丸改善CMD的机制研究

CMD的发病与血管内皮功能障碍、氧化应激、炎症等因素有关,关于麝香通心滴丸治疗CMD的基础实验研究也围绕上述机制展开[17]。姚玉斯等[18]应用介入球囊阻断猪心脏左前降支中部血流再灌注建立了CMD模型,实验组给予麝香通心滴丸干预8周,冠状动脉造影结果显示,实验组的心脏血流速度明显加快,组织病理学显示,麝香通心滴丸显著减轻了心肌微血管充血,抑制了炎细胞的浸润,进一步的分子学实验显示,麝香通心滴丸可能通过Sirt1等信号通路发挥抗炎和调节能量代谢的作用,从而改善CMD。张艳达等[19]分析了麝香通心滴丸对心肌梗死小鼠微循环障碍的改善作用,同样发现麝香通心滴丸可使微血管血流速度加快、白细胞黏附减少。赵晶晶[20]探讨了麝香通心滴丸对糖尿病大鼠心肌重构及微循环障碍的改善作用,证实麝香通心滴丸可提高糖尿病大鼠的左室射血分数,改善内皮功能和氧化应激状态,缓解炎症反应,进而抑制其心肌纤维化和微栓塞程度。张红旗等[21]从血管内皮损伤角度探究了麝香通心滴丸对大鼠血管内皮的作用,发现麝香通心滴丸可以降低血液中内皮素-1、C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α含量,增加一氧化氮的含量,从而对血管内皮发挥一定的保护作用。刘华花[22]以左心室注射月桂酸盐法构建了大鼠CMD模型,血清学检测可见麝香通心滴丸预处理可明显减少CMD大鼠血清心肌酶的水平,降低大鼠血清内皮素-1、氧化应激指标和炎性因子水平,而升高一氧化氮的水平;组织病理学染色发现麝香通心滴丸预处理可减少大鼠心肌炎症浸润及冠状动脉微血管栓塞。Bai等[23]通过对猪冠状动脉内注射微球的方式构建了冠状动脉慢血流的CMD模型,并予以麝香通心滴丸干预,冠状动脉造影和心脏超声分别显示麝香通心滴丸加快了冠状动脉血流和改善了心功能,酶联免疫吸附实验和蛋白免疫印迹实验表明麝香通心滴丸抑制了炎症反应并上调了心肌组织一氧化氮合酶、血管内皮生长因子和α平滑肌肌动蛋白的表达。Ding等[24]大鼠实验发现,麝香通心滴丸可通过调节线粒体通透性转换孔的打开和蛋白激酶B(Akt)-糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)磷酸化减少大鼠冠状动脉微栓塞。Zhang等[25]提出麝香通心滴丸是通过上调组织胱硫醚-γ-裂解酶表达进而增加硫化氢的生成来实现改善微循环的作用。Liu等[26]应用月桂酸钠构建大鼠CMD模型,并予麝香通心滴丸预处理,分析了炎症、凋亡和氧化应激通路的表达情况,结果显示麝香通心滴丸预处理可发挥抗炎、抗凋亡和抗氧化的作用,减轻心肌微血管内皮细胞的损害。吴刚等[27]研究了麝香通心滴丸对心肌纤维化和血管再生的影响,发现在西医常规治疗的基础上,给予麝香通心滴丸治疗缺血性心力衰竭气虚血瘀证病人,可通过影响心肌纤维化和血管再生因子改善心室重塑,提高病人心脏功能,减轻临床症状,增加病人的运动耐量和生活质量,有着较好的临床疗效与安全性。研究表明,麝香通心滴丸可通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORc1)通路促进巨噬细胞极化改善大鼠CMD[28]。

4 小 结

综上所述,现有的研究证据表明,麝香通心滴丸可通过抗氧化应激、抗炎和促进血管新生等多种机制发挥改善冠状动脉微循环障碍的作用,且安全性良好,是潜在的治疗CMD的药物。但是已开展的临床试验样本量均较小,服用麝香通心滴丸的剂量、方法、周期和结局指标也不完全统一,且缺乏对病人的长期随访,未来还需更多大样本的随机对照实验为其临床应用提供更多强有力的证据支持。