原发性肝癌的发病机制及治疗进展

范芯铷 刘铭佳 王庆 汪慧

原发性肝癌是2020年全球第六大最常见的癌症,也是癌症死亡的第三大原因[1]。原发性肝癌主要有肝细胞癌(HCC, 约85%)和肝内胆管癌(ICC, 约10%)。其中HCC源于肝细胞,ICC源于胆管细胞,另外,存在着罕见的混合型肝细胞-胆管细胞癌(cHCC-CCA),即同时表现出肝细胞分化和胆管分化,占比不到5%。此外,罕见的原发性肝癌类型还有纤维板层肝癌(FLC)、肝血管内皮瘤(hepatic haemangioendothelioma)和肝血管肉瘤(hepatic angiosarcoma),占比不到5%[2]。

一、流行病学

世界上原发性肝癌发病率最高的是亚洲和非洲。蒙古发病率最高,为每10万人中有93.7人。1978年至2012年,HCC发病率在一些高发病率地区(亚洲国家和意大利)有所下降,但在许多低发病率地区(印度、美洲、大洋洲和大多数欧洲国家)有所上升[3]。

ICC的发病率在全球范围内存在差异,与特定地区的危险因素直接相关,泰国的发病率最高,为每10万男性96例[4]。然而ICC的发病率在过去40年里有所增加。在美国,1973年至2012年间,ICC的发病率从每10万人中0.44例增加到了1.18例[5]。

二、危险因素

HCC和ICC在危险因素上有所不同。HCC的危险因素主要与乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)相关,另外,西方国家的过度饮酒及我国粮食作物的黄曲霉毒素污染也是不可忽视的危险因素之一。全球儿童HBV新感染病例减少,但非洲儿童的流行率仍然很高(3%)[6]。得益于直接抗病毒药物(DAAs,direct acting antiviral agents)的诞生和飞速发展,尤其是2016年,NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂/NS5A抑制剂(索磷布韦/维帕他韦)获批上市,成为首个抗HCV单一片剂方案,HCV治愈率高达99%,使HCV背景下的HCC发病率下降[7]。随着乙型和丙型肝炎的流行率下降,HCC的主要危险因素似乎正在向非病毒因素过渡,非酒精性脂肪肝(NAFLD)和酒精性脂肪肝(AFLD)等代谢性危险因素的流行率正在增加,并可能共同成为全球HCC的主要原因[8]。

ICC的危险因素因地域不同具有很大差异,在高危地区,如泰国东北部,ICC的主要危险因素是血吸虫、华支睾吸虫和肝内胆管结石。在低风险地区,如欧洲和北美,原发性硬化性胆管炎和炎症性肠病是ICC最常见的危险因素。此外,酒精性肝病、肝硬化、肝炎病毒、糖尿病等也被报道与ICC有关[9]。但这些已知的危险因素只占ICC病例的一小部分,大多数诊断为胆管癌的患者中没有发现诱发因素[9-10]。

三、分子生物学特点

在分子水平,一些基因组改变只发生在HCC或ICC中,如HCC中的TERT端粒逆转录酶启动子突变、CTNNB1突变,ICC中的FGF扩增/融合基因、KRAS、BRAF和IDH1/2突变[11]。而大部分在HCC中发现的基因组改变,同样可以在cHCC-CCA和iCCA中被发现,但其发生频率有所不同。HCC和ICC的特异性分子改变与形态学亚型相关。在HCC中,TP53突变与粗梁型团块型的肝细胞癌亚型(MTM HCC)密切相关,提示肿瘤早期复发和较差的总体存活率;而CTNNB1突变与细梁型假腺管型的肝细胞癌亚型(MTP HCC)密切相关,而脂肪性肝炎亚型肝细胞癌显示频繁的IL-16/JAK/STAT活化,而无CTNNB1、TERT和TP53通路的改变[12]。在ICC中,KRAS(15%～30%)和TP53(10%～40%)突变常见于大胆管型ICC,而IDH1/2突变和FGFR2融合突变常见于小胆管型ICC,除这些高频突变外,还存在BRAF、BAP1、PIK3CA、GNAS、ARID1A、Smad4、PTEN、MDM2、EGFR、ERBB2/HER2突变[13]。通常,cHCC-CCA患者表现出肝祖细胞表型且有CK19、CD133和CD56的表达。此外,在HCC患者中,有一种肿瘤亚型也表现出祖细胞表型,且分化程度较低[14]。

四、治疗

HCC的治疗主要依据巴塞罗那(BCLC)临床肝癌分期系统,该系统综合考虑了患者的体能情况、肿瘤负荷、肝功能,根据不同分期,提出相应的治疗策略。对于早期患者,根治性手术切除和肝移植是获得长期生存的主要机会,对于部分合并有严重肝硬化或肿瘤高危部位等不能耐受手术的早期患者,局部治疗(如消融术、经动脉化疗栓塞、放射治疗)是首选治疗方法[14-15]。对于中晚期患者,靶向药物和免疫药物的出现带来了新的希望。2007年,索拉非尼(Sorafenib)是第一个被FDA批准用于不可切除肝细胞癌一线治疗的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)。REFLECT研究表明,仑伐替尼(Lenvatinib)显示出非劣效于Sorafenib,二者的总体生存(OS)分别为13.6个月vs.12.3个月,2018年Lenvatinib是第二个被FDA批准用于治疗晚期HCC的一线药物。IMbrave150研究结果显示,阿替利珠单抗(Atezolizumab)和贝伐珠单抗(Bevacizumab)的组合较相比Sorafenib,可显著改善生存期(中位生存期19.2个月vs 13.4个月),2020年被FDA批准为治疗晚期HCC的一线药物,是首个获批的肝癌免疫联合疗法[16-17]。但目前尚无有效的生物标志物可以用于指导临床策略,且在治疗过程中,药物抵抗即耐药性也限制了疗效。

ICC的早期治疗同样以手术为主[18],对于无法手术的ICC患者,治疗以化疗为主,以吉西他滨为主的全身化疗是首选治疗策略。晚期胆管癌一线治疗一直没有新进展,直到TOPAZ-1临床试验证实,在标准化疗方案中加入免疫治疗药物度伐利尤单抗(Durvalumab)可改善患者生存期(中位生存期12.8个月vs.11.5个月)[19]。TOPAZ-1临床试验是胆管癌免疫治疗的首次成功,2022年9月2日,FDA批准度伐利尤单抗(Durvalumab)联合吉西他滨和顺铂用于晚期胆管癌患者。对有基因突变的患者,可采用针对性的靶向治疗,例如艾伏尼布(Ivosidenib)适用于IDH1突变的胆管癌,曲妥珠单抗(Trastuzumab)适用于HER-2扩增的胆管癌,培美替尼(Pemigatinib)、英菲格拉替尼(Infigratinib)、福巴替尼(Futibatinib)适用于FGFR2融合或重排胆管癌[20],但已知的靶点治疗仅适用于少数患者。

虽然手术切除和肝移植是原发性肝癌患者的根治方法,但大部分患者确诊时已是中晚期,错过了最佳治疗时机,早筛查、早诊断、早治疗至关重要。对于中晚期原发性肝癌的患者,还需多学科努力、深入了解发病机制、开创新的治疗策略、研发增敏药物克服耐药性,改善晚期肝癌患者的总体生存率。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。