深度学习与影像组学在子宫内膜癌中的研究进展

马长军，刘爱连

子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，随着肥胖率升高和人口老龄化加重，其发病率不断升高，并呈年轻化趋势。早期明确诊断将大大提高EC 病人的治疗效果，并可改善预后。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）推荐将MRI 检查结果作为EC 的首选分期依据[1]。然而，以MRI 为主的影像学检查结果易受主观因素影响，观察者之间的差异较大，缺乏定量、客观的评估指标。随着人工智能技术的飞速发展，影像组学和深度学习在肿瘤早期鉴别诊断、分期分型预测、生存预后评估等方面已得到广泛的研究与发展。深度学习是机器学习的重要分支，主要通过在多层神经网络上运用各种机器学习算法来学习样本数据的内在规律，从而实现各种任务的算法集合[2]。与传统的机器学习相比，深度学习的特征是可以准确高效地自动提取数据特征，避免了手动分割的繁琐及误差，大大节约了人力、时间和财力，其中最常用于建模的机器学习算法是卷积神经网络（convolution neural network,CNN）[3]。影像组学这一概念最早由Lambin 等[4]于2012 年提出，可高通量地从放射影像中提取并分析大量的定量影像学特征，这些特征具有数据维度高、可定量分析等优点，包括一阶统计特征、空间几何特征、纹理特征和小波特征，从而将兴趣区（ROI）的影像数据转化为具有高分辨力的空间特征数据，进而实现病变特征的提取与模型建立，可与传统影像学、分子生物学、分子病理学、信息科学等相整合并进行分析。影像组学方法已用于多种肿瘤的诊断、治疗方案选择、疗效评估、预后预测等。本文就深度学习和影像组学在EC 深肌层侵犯（deep myometrium invasion,DMI）、淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM） 及淋巴脉管间隙侵犯（lymphvascular space invasion,LVSI)中的评估应用，免疫组化指标的表达、疗效评估及预后预测等方面的研究现状进行综述。

1 深度学习在EC 中研究进展

1.1 基于深度学习的影像组学（deep learningbased radiomics,DLR） 常规影像组学方法需要进行组学特征的提取，在临床实践中仍存在一些困难。首先ROI 分割是传统影像组学方法面临的最大挑战，无论手动分割、半手动分割或全自动分割，均耗时、费力，且要求医师具有比较丰富的临床先验知识，不利于大规模临床推广；如何保证不同机型/成像参数下获取影像学特征的鲁棒性则是另一挑战。为了解决这些问题DLR 方法应运而生，DLR 方法可以直接从深度神经网络中提取高通量的影像特征，克服了影像组学的客观缺点[5]。Zhang 等[6]采用基于CNN 建模的影像组学技术，建立了影像组学模型和综合预测模型来智能识别子宫内膜的正常、增生和癌变组织，综合预测模型在训练组和验证组的诊断效能均高于影像组学模型，说明疾病的诊断需要综合评估临床、病理和影像等信息。

1.2 DMI 的评价 DMI 对于EC 的评价十分重要。最新版本的FIGO 分期[1]中将DMI 作为分期的重要依据，根据是否有DMI 将Ⅰ期EC 分为ⅠA 期和ⅠB期；此外，DMI 也是影响EC 预后的重要因素，术前评估DMI 有助于临床医师选择个性化治疗方案。临床工作中，影像科医师诊断DMI 时容易受到肿瘤大小的干扰，导致部分ⅠA 期病人被误诊为ⅠB 期，为避免非必要的大范围手术切除，结合影像组学方法诊断DMI 尤为重要。最近，Chen 等[7]探讨了基于T2WI 序列的深度学习模型在评估DMI 中的诊断价值，发现深度学习网络模型在评估DMI 方面的诊断性能既高效又具竞争力。有研究[8]利用基于MRI 的深度学习方法来检测EC 肌层侵犯深度发现，基于增强T1WI 深度学习模型准确度较高（79.2%），而基于T2WI 深度学习模型的准确度较低（70.8%），但放射科医生和深度学习模型之间的诊断准确度差异没有统计学意义；该研究还发现肌层浸润深度越接近50%，放射科医师和深度学习模型就越容易做出错误判断。

2 影像组学在EC 肿瘤异质性研究中的应用进展

2.1 肿瘤的定性 有很多子宫肿瘤在临床和影像上表现相似，但是手术方式、治疗策略及预后也不尽相同，这给鉴别诊断带来了很大的难度。虽然传统的刮宫术或者手术后病理是金标准，但是操作有创且获取结果需要时间，因此寻找无创性且可实时观测结果的替代性诊断方法备受关注。有研究者[9]采用影像组学方法探讨了表观扩散系数（ADC）图的直方图分析在区分子宫癌肉瘤和EC 中的作用，发现子宫癌肉瘤的ADC 值的第95、第90、第75、第50、第25 百分位数和峰度均值显著高于EC（P<0.05），其中第75 百分位数具有最佳的鉴别诊断效能（AUC=0.904），说明ADC 图的直方图分析有助于区分子宫癌肉瘤和EC。因此，对于一些临床和影像表现相似的肿瘤，可以采用影像组学方法筛选和建立诊断模型对肿瘤异质性进行全面且精准地判别。

2.2 评估EC 术前风险性 在术前对EC 风险性进行准确评估能够弥补活检的缺陷，有利于指导EC的治疗。欧洲肿瘤学会-欧洲妇科肿瘤协会-欧洲放射肿瘤学会[10]共识提出，高危和中危EC 手术时需要进行系统性的淋巴结清扫，但对低危EC 病人行淋巴结清扫术会增加病人下肢淋巴水肿、邻近组织器官损伤等并发症的发生率[11]。临床医生在术前对EC 病人的风险程度做出评估，对于临床制定针对性治疗方案显得尤为重要。影像组学特征可提供与其他临床或影像数据互补的肿瘤微环境信息。有研究[12]回顾性分析了70 例EC 的平均扩散峰度（mean diffusion kurtosis,MK）影像，结果显示影像组学模型鉴别诊断不同病理类型的EC 具有较高的诊断效能。也有研究[13]结合ADC 值和MRI 影像组学特征的列线图模型来预测EC 风险性，结果发现各模型都具有较高的预测效能，结合ADC 值和影像组学特征的联合列线图模型在训练组和验证组中的诊断效能均较高(AUC 值分别为：病理类型为0.851和0.867；组织分化程度为0.959 和0.880；DMI 为0.839 和0.766；LVSI 为0.816 和0.746；LNM 为0.910 和0.897），为评估EC 术前风险分层提供了一种有效、无创的方法。Yan 等[14]结合选定的影像组学特征和临床参数构建影像组学列线图来预测高风险EC，发现其在训练集和测试集中均表现出良好的效能，这与Chen 等[15]的研究结果相似。提示影像组学列线图有助于术前风险评估，能够指导制定EC 的个性化治疗策略。Lefebvre 等[16]基于多参数MRI 的影像组学方法对表征EC 高风险的病理学特征（DMI、LNM、LVSI 及病理分期分级）进行评估，发现随机森林（random forest，RF）分类器在训练组和验证组中都有较高的效能，其AUC 值均高于0.70，这与Otani 等[17]的研究结果一致。综上所述，影像组学方法对EC 术前风险性能够做出精准评估，可以更加全面、客观地评价肿瘤整体的异质性，有利于评估EC 的术前风险。

2.3 术前预测DMI DMI 是决定手术方式及影响病人预后的关键因素，并且与淋巴结转移之间密切相关。当肿瘤侵犯肌层深度由＜50%增加到≥50%，淋巴结转移发生的概率随之由3%增加到46%[18]。因此，术前对EC 肿瘤侵犯肌层情况进行精准评估十分重要。术前MRI 检查存在不少影像诊断难点，例如体积较大的肿瘤扩张整个宫腔并压迫肌层时，评价肿瘤侵犯肌层比较困难；伴发子宫肌瘤时会造成子宫正常解剖结构的扭曲而难以辨认，主观诊断具有挑战性；因宫角处肌层较薄，此处病灶的肌层浸润深度可能会被高估[19]。

基于MRI 的影像组学模型可提取并分析大量的定量影像学特征，与临床病理及传统影像学信息相结合可进行更加全面地分析。郭等[20]基于MRI 影像组学特征探讨了RF 模型对EC DMI 预测价值，发现基于T2WI 建立的影像组学模型较增强T1WI具有更高的诊断效能。有研究[21]基于T2WI 和DWI影像构建影像组学模型于术前预测EC DMI，结果显示2 种影像组学模型在验证集中的AUC 值均＞0.7，表明单一序列的影像组学模型具有一定的预测能力，但是其特异度和准确度均弱于对应放射科医师的主观影像评价结果。而联合影像组学模型（T2WI+DWI）预测效能与医师的主观影像评价的结果相近，说明联合模型有取代主观影像评价的可能。

2.4 术前预测LVSI LVSI 是较高风险EC 主要的组织病理学诊断标准；LVSI 阳性EC 的预后明显更差，并且LVSI 阳性的Ⅰ期EC 病人有疾病复发的风险。此外，LVSI 与LNM 密切相关，但目前只能在手术切除子宫体后确定，术前了解LVSI 的状态可能有助于个性化治疗方案的选择。影像组学可以对EC 病人的LVSI 进行更全面的评估。周等[22]基于动态增强（DCE）-MRI 定量参数图建立了影像组学模型于术前对EC 病人LVSI 进行预测，发现预测模型在训练组和测试组中的AUC 值分别为0.926 和0.891，都具有较高的预测效能，可为病人治疗方案的制定和预后评估提供重要参考。崔等[23]基于ADC图建立了影像组学列线图模型，并基于年龄、CA125及肿瘤体积建立了临床模型，结果发现临床模型的预测效能一般（训练集和验证集的AUC 值分别为0.760 和0.825），而影像组学列线图模型预测效能较高且优于临床模型的效能（Delong 检验结果为：训练集P＜0.001,验证集P=0.035）。Long 等[24]评价了基于MRI 影像的传统影像组学模型和基于计算机视觉（computer vision,CV）的列线图模型在预测EC病人LVSI 方面的能力，发现CV 列线图模型的预测效能高于传统的影像组学模型（在训练集和验证集中的AUC 值分别为0.79、0.75；0.93、0.81；P＜0.05）；该研究还建立了基于组织学分级、FIGO 分期、影像组学评分和CV 评分的联合模型，联合模型预测LSVI 效能更佳。有研究[25]建立了基于多序列MRI 影像和临床因素的影像组学列线图，在训练和测试队列中预测LVSI 具有较高的效能(在训练组和验证组的AUC 为0.820 和0.807），可以增强风险分层并为治疗决策提供支持。

2.5 术前评估免疫组化指标 免疫组化指标可以对恶性肿瘤的预后进行评估，但是其检测需要病理取材后才能得到，有创且滞后。有研究[26]建立了基于多序列的影像组学模型在术前预测免疫组化指标Ki-67 的表达水平，但预测模型在训练组和验证组中的预测效能一般（在训练集和验证集的AUC 分别为0.714 和0.733）。Wang 等[27]根据影像组学特征预测程序性细胞死亡1 受体（PD1）表达，发现组间灰度共生矩阵熵这一影像组学特征存在差异，且其与PD1 的表达有关，这说明灰度共生矩阵熵是PD1表达的潜在预测因子。目前，影像组学方法在评估EC 免疫组化指标的研究仍较少，但其在预测EC 表达中具有潜在应用价值，未来需进一步研究。

2.6 术前预测LNM LNM 是影响EC 预后的重要因素，LNM 情况会影响病人治疗方案的选择及疗效。影像组学可以为EC 提供有价值的信息。有研究[28]基于多序列MRI 影像，使用RF 分类器选择相关的影像特征建立影像组学模型，其在训练集和2 个验证集中的诊断效能（AUC 值分别为0.935、0.909 和0.885）均高于2 名放射科医师评价结果（AUC 分别为0.623 和0.643），说明临床中采用影像组学方法可以提高诊断效能和临床净收益。有研究[29]结合基于PET/CT 的影像组学方法和前哨淋巴结活检技术对EC 术前LNM 进行了判定，经影像组学分析发现LNM 的存在与64 个特征之间显著相关，其中体积密度是最具预测性的特征，是衡量形状不规则性的指标。De Bernardi 等[30]对原发性EC 的18F-FDG 摄取进行影像组学分析，结果发现联合影像组学模型和LNM 视觉检测，可以提高评估LNM 的敏感性。由此可知影像组学方法可以提升对LNM 风险的评估。术前评估LNM 有助于确定合适的手术方案，影像组学弥补了传统影像诊断预测LNM 精准度不足的问题，可以更好地为临床医师提供信息，为EC 病人制定个体化及精确的手术计划。

2.7 术后评估无复发生存期（recurrence-free survival, RFS） FIGO 分期、组织学分型和分级、LVSI 和LNM 等是影响EC 预后的重要指标，EC 病人最佳治疗方案的选择、规划、术后RFS 的预测均取决于术前对FIGO 分期等指标的准确评估。影像组学方法能够揭示肿瘤代谢和血供，量化追踪肿瘤的异质性信息，帮助医师判断病人的生存期，及时改善治疗方案。有研究[31]通过基于ADC 图的RF 模型预测术后RFS，发现高级别EC 的平均RFS 明显短于低级别EC。RF 模型还显示，复发的EC 平均RFS 明显短于无复发者。因此，RF 模型可预测术后RFS 和EC 病人的风险分层。

3 小结和展望

影像组学和深度学习在EC 肿瘤分割、DMI、LVSI、LNM 以及疗效评估及预后预测方面具有较好的应用价值。但深度学习与影像组学也存在许多局限性：（1）由于扫描设备、参数、重建算法、采集时间不同，限制了研究结果的准确性和可重复性；（2）目前大多数研究为单中心研究，样本量相对较小，且缺乏外部验证，导致其结果不适用于其他数据集；并且与代谢组学、基因组学及蛋白组学等的跨学科结合相对较少；（3）深度学习和影像组学中手动分割的复杂性和主观性难以规范化，易受一些人为主观因素的干扰；（4）影像组学模型和深度学习算法由于涉及大量影像特征而容易出现过拟合问题。过度拟合的模型在训练数据上表现良好，但在其他数据上表现不佳，限制了模型的泛化性；（5）数据的可解释性也是一项亟待解决的难题。因此，所有影像组学和深度学习算法都需要严格的临床验证。

影像组学在EC 研究中尚处于进展阶段，仍有很多未知需要探索，包括（1）尚缺乏EC 影像-基因组学及影像-病理组学方面等多组学的相关研究；（2）对于EC 影像组学相关研究中，大多数还是集中在对本中心病例的研究，缺少外部验证，这大大降低了影像组学模型泛化性；（3）EC 的兴趣区勾画值得深入探究，对于是否将肿瘤边缘的子宫肌层包括在内，尚未形成统一观点；（4）EC 肿瘤靶区自动勾画的研究还相对较少。

综上，利用影像组学和深度学习具有客观、无创、可重复性等优点，有助于术前精准判断病人的临床状态和预后，精准指引放化疗计划和外科决策，有利于防止过度医疗，可延长癌症病人的总体生存期及无进展生存期。