脑小血管病相关认知障碍病人白质微结构异常的DTI 研究进展

马琳，曾思元，方向明

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是由各种病因引起的脑部微血管紊乱的病理、临床及影像综合征，在常规MRI 上可表现为近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、扩大的血管周围间隙（perivascular space，PVS）、 脑 微 出 血（cerebral microbleed，CMB）和脑萎缩。CSVD 呈慢性发展，与年龄密切相关，60 岁以上几乎均存在CSVD[1]。CSVD 是认知障碍（cognitive impairment，CI）最常见的原因之一，其引起的CI 占血管性痴呆的36%～67%，严重影响老年人的正常生活，加重社会经济和医疗体系的负担[2]。白质微结构的改变可能是CSVD相关CI 的发病机制之一。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能够3D 可视化追踪白质微结构，用于研究CSVD 相关CI 的发病机制。

1 CSVD 相关CI

CSVD 相关CI 主要表现为执行功能、注意力、处理速度的损害，而情节记忆的损害相对较少，其发病机制目前并没有统一的定论。有研究[3]表明WMH、LI 和CMB 是皮质下缺血性血管性痴呆的主要病理表现；也有研究[4]表明CSVD 影像表现总负荷的累积可提示CI 的发生。由此可见，CSVD 多种影像表现的叠加与CI 相关。但临床中一些病人影像表现类似，但临床症状却大不相同。一项持续9年的纵向研究[5]发现，表观正常的脑白质（normalappearing white matter，NAWM）在转化为WMH 前，已有白质内微结构完整性的持续下降，而对于WMH 高负荷人群，其所有白质的结构完整性均存在破坏。因此，对于影像学表现正常的亚临床病人，不宜单纯评估影像上可见的白质结构破坏，对全脑白质微结构损伤的早期评估有助于CSVD 相关CI病人的预测与干预。

2 CSVD 白质微结构损伤的危险因素

2.1 年龄与性别 不同年龄、性别的CSVD 病人，其白质微结构的损伤程度各有差异。研究[6]发现，无论是在正常还是患神经疾病的老年人大脑中，白质微结构的改变都与年龄相关的认知衰退有关，这些结果与尸检组织学发现一致，即衰老与轴突和髓鞘的退化、变形有关[7]。此外，白质微结构衰退也表现出明显的性别差异，但性别影响远小于年龄影响。lawrence 等[8]在15 628 名成年人的大样本中观察到，年龄与几乎所有区域白质微结构的损伤相关，而性别只与部分区域相关；而白质纤维束的各向异性分数值减低与年龄相关，且女性比男性中更多见。

2.2 高血压 血压的升高会引起动脉僵硬度以及WMH 的负荷增加[9]，并会增加后续卒中和痴呆的风险。在一项分析37 041 名中老年人（45～82 岁）的血压指数与白质微结构损伤之间关系的大型研究[10]中发现，平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）及脉压（pulse pressure，PP）升高与脑白质各项异性分数值减低及平均扩散率增加有关，在调整年龄后，MAP 仍然是白质微结构损伤的强预测指标，而PP与DTI 相关参数的关系相对减弱；而调整WMH 负荷后，MAP 与DTI 相关参数的关系减弱，说明PP 放大了年龄对DTI 相关指标的影响，而WMH 可能是MAP 引起白质微结构损伤的介导因素。

2.3 糖尿病 糖尿病也是CSVD 的相关危险因素之一。2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）病人较1 型更多见学习和记忆功能减退。有研究[11]表明，T2DM 伴遗忘型轻度认知障碍病人中存在白质纤维束的广泛变性，这说明在T2DM 病人的CI 阶段发生了显著的白质微结构变化。糖尿病和肥胖也密切相关，在van Bloemendaal 等[12]的研究中，T2DM 病人的体质量指数（BMI）越高，大脑白质轴向扩散率越低，提示较高的BMI 是白质微结构完整性降低的独立预测因子。

2.4 吸烟与睡眠 不良的生活习惯（如吸烟与睡眠）也会导致白质微结构的异常。有研究[13]发现，吸烟会影响脑白质的微观结构完整性，从而引起相关的CI，使痴呆症和阿尔茨海默病的风险增加1 倍；而戒烟可能会逆转受损的结构完整性，戒烟20 年之后的白质微结构表现与正常人相当。白质微观结构还与睡眠质量有关，睡眠不足可能会破坏大脑白质及轴突完整性。如Kocevska 等[14]在其进行的每5年随访1 次的研究中发现，总睡眠时间减少、入睡后觉醒时间延长、睡眠效率低和脑白质微结构破坏有关。

3 白质微结构的损伤机制

大脑白质由成束的有髓纤维组成，Geschwind[15]提出了“断连综合征”的概念，认为联合纤维及联合皮质是高级功能进化的基础，认知功能依赖于由皮质-皮质下和皮质-皮质间白质纤维束连接而成的大脑网络的有效运作。少突胶质细胞围绕轴突形成髓鞘，内皮细胞及少突胶质细胞通过偶联来维持白质稳态，促进白质的修复。在CSVD 早期，脑血管内皮细胞广泛损伤，血管通透性增高，血管内成分渗出后导致血管壁的炎性反应。在合并少突胶质细胞死亡、轴突变性及缺血性脱髓鞘等潜在的病理过程后，内皮-少突胶质细胞的偶联遭到破坏，髓鞘和微血管的再生受到影响，涉及认知功能的大脑区域的白质束中断，损害了信息传播的通路，最终导致功能性的脱节。

4 DTI 技术

DTI 是在扩散加权成像（DWI）基础上发展而来，通过测量水分子在多个方向(至少6 个)上的扩散梯度从而间接反映人脑白质纤维结构的完整性。DTI 能够对大脑解剖连接进行重建、可视化显示以及量化分析，可以敏感地反映人脑白质内微结构的变化。有研究[16]表明，与阿尔茨海默病相比，CSVD与DTI 参数的相关性更强。

4.1 DTI 主要参数 DTI 主要参数有：（1）反映扩散运动快慢的参数，平均扩散率（mean diffusivity，MD）。MD 代表所有方向的平均扩散率，其与方向无关，但对水肿和坏死敏感；MD 越大，代表水分子扩散能力越强。（2）反映各向异性的参数，包括部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、相对各向异性（relative anisotropy，RA）、容积比（volume ratio，VR）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）和径向扩散系数（radial diffusivity，RD）等。FA 是最常用的各向异性指标，FA 值越小，组织连接越疏松，提示白质纤维的密度减低及排列紊乱。此外，RA 和VR 也可以反映水分子扩散运动各向异性的大小，数值范围均为0～1，RA 与FA 的值越大说明水分子的各向异性程度越高；而VR 的值越大说明水分子的扩散越趋于各向同性。AD 和RD 分别平行于和垂直于主扩散方向，各自反映轴突和髓鞘的改变。

4.2 DTI 主要分析方法 目前，DTI 分析方法较多，主要包括（1）基于ROI 的分析：基于解剖学对特定兴趣脑区计算相应DTI 参数的方法，包括手绘ROI脑区及基于图谱提取ROI 脑区。（2）基于体素的分析（voxel-based analysis，VBA）：分析中需要进行平滑、配准、多重比较等一系列操作。（3）基于纤维束示踪的空间分析（tract-based spatial statistics，TBSS）：该方法是VBA 的延伸，通过提取FA 值最高的白质区域构建出标准化的白质纤维骨架，可解决VBA 方法中配准偏差及多重比较等问题。（4）基于纤维束的分析：通过确定性纤维追踪法及概率性纤维追踪法对白质纤维通路进行可视化操作，不仅可以降低研究者主观性，还可以校正个体之间的纤维束位置及形态差异。（5）基于图论/网络的分析：利用解释结构性连接的数学理论模型去探索大脑白质网络的结构连接属性，包括全局效率、局部效率、小世界属性等参数。

5 DTI 在CSVD 相关CI 中的应用

5.1 CSVD 相关CI 病人白质微结构的损伤CSVD-CI 病人大脑中普遍存在白质微结构的破坏，有研究[17]发现，认知正常的CSVD 病人仅存在前额叶皮质结构连接受损，而伴有MCI 的CSVD 病人从额叶至顶叶的较多脑区均存在明显的连接障碍。Chen 等[18]发现右额枕下肌束和下纵束的微结构破坏可导致CSVD 相关CI。Mascalchi 等[19]采用TBSS分析法评估CSVD 病人基于体素的全脑白质微结构与整体认知功能的相关性，发现CSVD 病人整体认知功能与大脑半球内及半球间、丘脑皮质和小脑-丘脑连接处白质纤维束的微结构变化有关。传统观点认为，DTI 相关参数的改变由微结构组织损伤引起的，例如轴突变性和白质纤维组织的破坏。然而，Duering 等[20]采用自由水成像模型，在组织水平上更深入地对CSVD 扩散成像进行了研究，结果发现无论是遗传性还是散发性CSVD，影像上的扩散改变和临床表现在很大程度上取决于血管源性水肿和髓内空泡化导致的细胞外FW 的增加，而不是白质纤维组织的改变。

5.2 白质微结构的损伤与认知功能CSVD 不同部位的白质微结构损伤可出现不同的认知障碍表现。（1）信息处理速度减退：信息处理速度缺陷是CSVD 最早和最突出的认知表现之一，可能是由于额叶皮质下神经元回路受损而影响了处理速度。有研究[21]表明额叶大脑半球间和丘脑投射纤维束的损伤可作为与年龄相关的CSVD 处理速度减退的预测因子。左侧皮质脊髓束同样是影响处理速度的关键纤维束，其损伤也会引起处理速度的减退[22]。（2）执行功能减弱：另有研究[23-24]显示胼胝体膝部和压部的微结构完整性与整体认知功能的关系最为显著，不仅与信息处理速度相关，还会影响执行功能与记忆力。此外，研究[25]发现丘脑前辐射及上纵束FA 值的变化与CSVD 病人执行功能损伤显著相关，且独立于病变总负荷。（3）记忆力损伤：CSVD 病人记忆力的损伤还与双侧丘脑前辐射、左侧额枕下束、右侧下纵束和右侧上纵束在内的多个纤维束密切相关[18]。（4）其他：另有一些研究[26]发现，扣带束的微观结构完整性与言语表达和记忆能力相关。皮质脊髓束中白质微结构的改变与感知速度的降低有关，但与其他认知功能障碍无关。

5.3 脑网络改变 脑结构性网络是以特定的皮质区域为节点，并以相互连接的白质束为边缘，信息以电信号的形式通过轴突纤维束从一个区域传输到另一个区域，网络效率取决于这些连接的完整性。CSVD 可导致结构网络密度稀疏以及局部或整体网络效率的降低，病人较差的认知表现与较低的网络效率相关。脑结构网络完整性的纵向变化能够预测CSVD 认知功能的减退及痴呆风险。Lawrence等[27]对无痴呆症状的腔隙性脑梗死病人进行MRI和认知功能的随访发现，17.5%的病人进展为痴呆，并且这种痴呆的转化与网络整体效率的降低程度有关，说明网络整体效率的变化介导了CSVD 病人认知功能减退和痴呆的进展。有研究[28]表明，CSVD中结构网络连接效率的降低最先发生在高度连接和相互关联的区域，即富人俱乐部（rich club），而rich club 连接破坏会影响脑内区域间的信息整合，进而影响认知功能。亦有研究[29]表明，CSVD 负荷的增加可导致大脑小世界拓扑属性的弱化，即信息整合减少和分离增加，相对于深部白质WMH 来说，脑室周围的WMH 更能降低整体整合能力和小世界属性，导致整体网络效率的下降，最终影响病人的认知能力。综上，网络效率较高的CSVD 病人在发生白质中断时能够通过替代连接更好地实现补偿和保护，从而减少CSVD 对脑功能的影响，而网络效率较低的病人与之相反，更容易发生认知受损。

6 小结

CSVD 发生在越来越多的老年人中，严重影响老年人的认知功能。DTI 能够用于观测CSVD 相关CI 病人的白质微观结构改变，评估脑网络连接情况，从而揭示白质微结构的损伤机制。目前，评估白质微结构改变的DTI 研究中小样本横向研究较多，未来可扩大样本量，进行多中心及纵向研究，更可靠地评估白质微结构的作用。此外，今后的研究不仅可以深入评估白质的微结构改变，还可以进一步全面评估CSVD 相关CI 病人的全脑正常组织。