奥希替尼联合放化疗对晚期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物的影响△

卢滨，樊佳，陈雪微，朱静静

郑州人民医院呼吸与危重症医学科，郑州 4500030

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常见的肺癌类型，占肺癌所有病理类型的80%以上，由于该病早期无典型临床症状，多数患者确诊时病情已进展至晚期，只能采用放化疗稳定病情[1]。单纯放化疗虽能有效抑制肿瘤细胞增殖，但不良反应明显，安全性欠佳[2]。近年来，中国靶向治疗技术不断发展，相关研究显示，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）与肿瘤的发生、发展密切相关[3-4]。奥希替尼作为第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有高选择性抑制EGFR敏感突变和T790M 耐药突变的作用，是目前临床常用于治疗NSCLC 的靶向药物[5]。基于此，本研究探讨奥希替尼联合放化疗对晚期NSCLC 患者血清肿瘤标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年1 月至2021 年1 月郑州人民医院收治的NSCLC 患者。纳入标准：符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》[6]中关于NSCLC 的诊断标准，病理检查确诊为NSCLC；年龄18～80 岁；TNM 分期为Ⅲb～Ⅳ期。排除标准：对本研究药物过敏；合并其他恶性肿瘤；合并免疫或代谢性疾病。根据纳入和排除标准，本研究共纳入80 例晚期NSCLC 患者，依据治疗方式的不同分为对照组和观察组，每组40 例，对照组患者给予放化疗治疗，观察组患者给予奥希替尼联合放化疗治疗。对照组中，男22 例，女18 例；年龄（56.24±4.24）岁；TNM 分期：Ⅲb 期25 例，Ⅳ期15 例。观察组中，男24例，女16例；年龄（56.38±4.18）岁；TNM分期：Ⅲb期27 例，Ⅳ期13 例。两组患者性别、年龄、TNM 分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者给予单纯放化疗治疗，放疗时患者取仰卧位，高举双手，采用MRD-TEC 体膜固定后，采用64 排螺旋CT 于胸锁关节开始扫描至肺底，定位肿瘤区域，将数据上传至TPS 工作站，并制订放疗计划，以呼吸伪影为计划靶区，并扩大1.0～1.5 cm 为临床靶区，同时根据剂量-体积直方图对治疗计划进行优化，其中食管、脊髓、心脏受照射剂量分别为40、30、30 Gy，每个靶点包括2～5 个射野，单次照射剂量为2 Gy，照至40 Gy后避开脊髓，并设置3～6 个射野，临床靶体积照射剂量为70～80 Gy。放疗后同步进行化疗，第1 天，多西他赛20 mg/m2+顺铂30 mg/m2静脉滴注，每周1 次。观察组患者在对照组的基础上给予奥希替尼片80 mg 口服，每天1 次。两组患者均治疗6 周。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗前和治疗6 周后，抽取两组患者的空腹静脉血，分别置于干燥试管和抗凝试管（抗凝剂乙二胺四乙酸）中，3000 r/min 离心15 min 取上清液，采用全自动化学发光分析仪和电化学发光法检测两组患者的血清肿瘤标志物水平，包括糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。②治疗前和治疗6 周后，采用FACS Vantage 型流式细胞仪检测两组患者外周血T 淋巴细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、骨髓抑制。④采用电话随访的方式对两组患者进行为期1 年的随访，记录两组患者的无进展生存率和总生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.2 T 淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本组治疗前，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者T 淋巴细胞亚群水平的比较

2.3 预后情况的比较

观察组患者的1年生存率为80.00%（32/40），高于对照组患者的55.00%（22/40），差异有统计学意义（χ2=5.698，P=0.017）；观察组患者的1年无进展生存率为62.50%（25/40），高于对照组患者的40.00%（16/40），差异有统计学意义（χ2=4.053，P=0.044）。

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为22.50%（9/40），低于对照组患者的45.00%（18/40），差异有统计学意义（χ2=4.528，P=0.033）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

肺癌作为中国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，根据其分化程度、形态及生物学特点可分为小细胞肺癌和NSCLC，其中以NSCLC 最为常见[7]。手术作为早期NSCLC 的主要治疗方法，效果显著，但NSCLC 发病较为隐匿，早期仅会出现发热、胸痛、咳嗽等症状，多数患者在晚期确诊，失去了手术治疗的最佳时机[8]。目前，临床主要通过放化疗对晚期NSCLC 患者进行治疗，虽然能在一定程度上延长患者的生存期，但单纯放化疗不良反应明显，再加上患者的耐药性较差，可能会影响患者的预后[9]。因此有学者认为，对晚期NSCLC 患者进行治疗时，灭活肿瘤细胞、提高安全性和耐受性同等重要，因此，近年来临床多采用放化疗与靶向药物联合的方式对晚期NSCLC患者进行治疗[10]。

奥希替尼是临床常用于治疗肺癌的第三代靶向药物，具有毒性低、安全性高的特点，多用于晚期肺癌的一线治疗[11]。CA125、CEA、CYFRA21-1均是评估晚期NSCLC 患者临床疗效及预后的血清肿瘤标志物。其中CA125在恶性肿瘤中高表达，且具有半衰期长、代谢速度快等特点，根据其水平变化可评估患者的疾病严重程度[12]。CEA是胚胎组织和肿瘤组织中常见的肿瘤标志物，在其他恶性肿瘤诊断中的特异度较低，但诊断肺腺癌的特异度较高[13]。CYFRA21-1 具有灵敏度高和特异度高的特点，在鳞状细胞癌中高表达，对判断和评估NSCLC患者病情及预后具有至关重要的作用[14]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的血清肿瘤标志物水平均低于对照组，且生存情况优于对照组。提示奥希替尼联合放化疗可有效抑制晚期NSCLC 患者的肿瘤细胞增殖，延长患者的生存期。分析原因主要为，奥希替尼进入人体后可直接在新生血管中发挥作用，并可通过不同通路对新生的血管内皮细胞进行调控，从而抑制肿瘤新生血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，达到消灭肿瘤细胞的目的[15]。此外，奥希替尼还可对EGFR-TKI 产生抑制作用，有效阻断下游信号通路转导，避免肿瘤细胞增殖、侵袭，与放化疗联合应用还能增强靶向抗肿瘤作用，进一步增强放化疗灭活肿瘤细胞的效果，促使肿瘤细胞缩小，达到抑制病情进展、延长患者生存期的目的[16]。

相关研究显示，免疫功能与NSCLC 的发生、发展及转归密切相关，一旦CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等T 淋巴细胞异常改变，则说明患者的免疫功能下降[17]。研究证实，多西他赛和顺铂在NSCLC 治疗中具有稳定病情的作用，但治疗后极易引发白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、骨髓抑制、肌肉无力、肾功能异常、感觉神经异常、肝功能异常等不良反应，与奥希替尼联合应用虽在一定程度上降低了不良反应发生率，但仍引发了部分白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应。提示临床应在治疗前对患者可能出现的不良反应进行评估，并嘱患者多食用含有微生物和易消化的食物，化疗开始前给予甲氧氯普胺和盐酸格拉司琼止吐；化疗期间严密监测患者的血象变化，加强血常规监测，若白细胞或血小板明显减少需立即停止化疗，待血象恢复正常再继续；同时加强对患者的营养供给，给予粒细胞集落刺激因子，告知患者正确清洗口腔的方式。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的T 淋巴细胞亚群水平均高于对照组，且不良反应总发生率低于对照组。由此可见，晚期NSCLC 患者给予奥希替尼联合放化疗治疗，不仅能增强患者的免疫功能，还能进一步提高治疗的安全性。分析原因主要是，奥希替尼属于低毒性药物，联合放化疗不仅能进一步增强其抗肿瘤效果，还能有效减轻放化疗不良反应，在提高治疗安全性方面至关重要[18]。此外，奥希替尼与放化疗联合应用可明显抑制肿瘤细胞的增殖，避免肿瘤细胞大量增殖而降低机体抗侵袭能力，间接改善了患者的免疫功能[19-20]。

本研究仅在单中心分析，未对奥希替尼不同给药方案、维持剂量及不同靶向药物的应用进行对比分析，研究结果可能存在偏差，后续还需要进行多中心研究，并对比奥希替尼不同给药方案、维持剂量的研究结果，同时比较奥希替尼与其他靶向药物的临床治疗效果，才能进一步提高研究结果的真实性、可靠性。

综上所述，奥希替尼联合放化疗治疗晚期NSCLC患者，可有效降低肿瘤标志物水平，改善免疫功能，提高治疗安全性，有助于改善患者的预后。