二叶式主动脉瓣发病机制及其临床诊治的研究进展

达尼亚尔·迪力木拉提 施林 迪里娜尔·买买提明 严飞

(1.新疆医科大学第一附属医院心脏外科,新疆 乌鲁木齐 830000;2.新疆医科大学第一附属医院耳鼻喉科,新疆 乌鲁木齐 830000)

二叶式主动脉瓣(bicuspid aortic valve,BAV)是主动脉瓣先天性畸形中发病率较高的一种畸形。人群发病率为0.5%～2.0%,其特点是性别分布不均,BAV在男性中的发病率是女性的3～4倍,这可能与X染色体基因数量的减少有关。BAV具有多基因遗传,外显率低,表型多样,可导致不同形式的瓣膜退行性变和功能障碍,以及主动脉瓣和血管并发症。尽管患有BAV的男性和女性之间无生存差异,但一些大型系列研究[1]表明,与普通人群相比,女性的预后更差。BAV患者可向主动脉瓣相关疾病发展,其中包括主动脉瓣狭窄(aortic stenosis,AS)、主动脉瓣反流(aortic regurgitation,AR)或AS伴关闭不全。据报道,BAV患者中有20%～40%因升主动脉或主动脉弓扩张导致主动脉瓣的相对关闭不全,从而发生主动脉窦部动脉瘤,所以BAV患者病程中应规律行心脏超声检查,由此来评估患者主动脉瓣和主动脉的功能及形态有无变化[2]。BAV患者主动脉瓣病变进展较快。约50%的BAV患者在其一生中需行心脏手术,且与三叶式主动脉瓣(tricuspid aortic valve,TAV)患者相比,BAV患者发生功能病变更早。在调查研究中发现,无症状BAV患者的预期寿命较长,与普通人群的预期寿命相似,但接受外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement,SAVR)的患者预期寿命比一般人群短约2年,主动脉瓣手术后BAV患者与TAV患者的预后仍有待确定[3]。

1 BAV的解剖及遗传

BAV是一种异质性疾病,主要表现为常染色体显性遗传模式,外显性不全和表达可变,可能出现特纳综合征和Loeys-Dietz综合征,以及复杂的先天性心脏病。在非综合征病例中,BAV遗传最好的解释是涉及许多不同相互作用基因的复杂遗传结构。因此,充分阐明BAV复杂的病理生理过程中涉及的遗传和表观遗传网络对于个性化风险分层方法的发展至关重要[4]。BAV是60～75岁人群中常见的AS的病因,其中30%～50%的手术病例是由钙化的BAV引起的。Notch和典型的Wnt通路的调节失调已被很好地记录下来且与主动脉瓣钙化有关。然而,最近的研究扩大了这一范围,包括非典型途径,其中Wnt5a、Wnt5b和Wnt11在钙化的人主动脉瓣中的水平显著高于正常瓣膜,且Wnt5b与BAV发病机制的关系最为密切。最近,脂蛋白a被认为在钙化性主动脉瓣疾病的发病机制中起着关键作用。已有研究表明,脂蛋白a的成骨作用是通过氧化磷脂途径以及包括丝裂原活化蛋白激酶、糖原合成酶激酶和Wnt在内的非氧化磷脂途径实现的。在未来需开展进一步的工作,以阐明不同途径之间的关系[5]。右冠状动脉瓣和左冠状动脉瓣之间的融合最常见,约占临床病例的75%;而右冠状动脉瓣和无冠状动脉瓣的融合是第二常见的融合位置,约占临床病例的20%;左冠状动脉瓣和无冠状动脉瓣很少出现融合。调节瓣膜形成最后阶段的分子机制仍有待进一步研究,当前学者的大量研究都支持BAV的遗传性[6]。Fulmer等[4]最近分别对2 131例BAV患者和2 728例对照组进行了全基因组关联和复制研究,确定了与BAV表型相关的主要纤毛基因。这些数据证明在主动脉瓣形态发生过程中正常纤毛发生需要外囊,并提示纤毛发生及其下游通路的中断是人类BAV及其相关并发症的原因之一[6]。BAV通常发生在影响左侧心脏结构的其他心脏畸形环境中,如主动脉缩窄和左心发育不良综合征,与心脏遗传学有关的研究表明,BAV这种遗传性高的疾病与其他心血管畸形的遗传病因一致,BAV的遗传基础已被当今医学界广泛接受[4]。

2 BAV的诊断

BAV患者在听诊时可能出现心脏杂音,在非侵入性检查中也会有相应症状或偶然发现瓣膜异常。所有已知或疑似BAV患者,无论表现如何,均应接受初步详细的病史和体格检查。BAV患者发生瓣膜功能障碍和升主动脉瘤的风险增加。影像技术对于确定诊断、识别并发症和决定手术方案至关重要。经胸超声心动图(transthoracic echocardiography,TTE)是临床上诊断BAV、了解瓣膜形态和瓣膜功能的首选影像技术。然而,它在测量升主动脉根部内径和近端升主动脉内径可能不太准确,心脏磁共振和CT在评估主动脉直径方面可能更好。尽管瓣膜功能障碍的变数很大,但几乎一半的患者患有的不只是轻度的主动脉瓣疾病。TTE是评估瓣膜功能不全的严重程度和指导适当的管理决策的最有效和准确的测试。新的4D-Flow序列在评估异常升主动脉血流方面起到了至关重要的作用,显示BAV患者的主动脉内血流是不对称的,并且包括涡流的形成[7-9]。尽管有研究[10]表明CT诊断与术中诊断有很好的一致性,但存在16%的诊断与术中所见不符,这一结果强调了密切监测BAV患者的必要性。如准备行手术治疗,则应评估手术的风险,并考虑其他因素,包括合并症、患者的身体基本情况、患者的意愿和所消耗的财力物力。临床医生对无症状的BAV患者进行初步评估后,应继续定期随访,定期行TTE检查。随访的目的是防止BAV患者病变快速加重,甚至失去手术机会,主动脉瓣发生严重病变后主要影响心室大小、射血分数和肺循环。为避免这些情况发生,BAV患者应每年至少进行一次全面检查,根据瓣膜病变的类型和严重程度、已知特定瓣膜病变的进展速度和瓣膜病变对受累心室的影响程度,来决定行多普勒超声心动图检查的频率。轻度反流患者可延长10～15年的随访间隔。随着症状的出现或体格检查的改变,除常规的定期影像学检查外,对瓣膜病变的心脏反应需引起重视,重复行TTE检查[3]。

2.1 初步诊断

BAV患者无论是否存在AS,都需终生对其心脏功能进行密切监测。因为心脏瓣膜病变和主动脉病变可无症状地进展,因此在监测过程中诊断成像起到了不可或缺的作用[3]。

在已知BAV患者中,TTE通过评估预测临床结果和确定干预时机,同时观察评估心脏瓣膜形态,监测AS及其瓣膜狭窄的病变程度分级,测量主动脉窦部和升主动脉的形态和内径,评估是否同时存在主动脉缩窄[7-9,11]。在BAV患者中,当主动脉窦、升主动脉的形态通过超声心动图观测,但由于操作困难或视野障碍而导致无法获取准确数据时,则需进行其他影像学检查,如冠状动脉造影或螺旋CT血管造影[9,12]。在目前已确诊BAV患者的直系亲属中遗传发生率为30%,可对其一级亲属行心脏超声检查,筛查有无BAV或主动脉窦瘤和升主动脉无症状扩张的存在[13]。

许多BAV患者一生中会出现主动脉瓣关闭不全或AS。在最近对BAV患者个人史研究的meta分析[2]中,有13%～30%的患者存在中度或更严重的主动脉瓣关闭不全,12%～37%的患者存在中度及其以上程度的AS。按照临床经验来考虑,超声心动图是评估主动脉瓣解剖形态和血流动力学的第一选择,且能捕捉到绝大部分的心脏形态学疾病,若有必要可通过经食管超声心动图检查提供改进的2D和3D图像。据介绍,BAV患者中有20%～40%在升主动脉近端发生主动脉扩张[2]。甚至有些患者出现严重的动脉瘤性扩张,且增加了主动脉夹层的风险。一项随访5年的研究[14]显示,4D-Flow衍生的热图作为一种成像生物标志物的潜力,可能有助于识别具有较高进行性主动脉扩张风险的BAV患者。在行超声心动图时主动脉各部分的测量应包括主动脉瓣环、主动脉窦、窦管交界和升主动脉,还应包括降主动脉近端及腹主动脉,以评估患者有无主动脉缩窄的情况。

当TTE不能充分显示主动脉窦、窦管交界或升主动脉时,冠状动脉CT或冠状动脉造影可提供更好的主动脉窦、升主动脉的图像,而是否决定采用冠状动脉CT和冠状动脉造影则取决于患者的意愿、患者的经济情况、医院专业水平、辐射暴露等一系列因素[3]。

在20%～30%的BAV患者中,其他家庭成员也患有BAV或其他相关的主动脉病变,因其遗传特点尚未阐明,所以影像学可作为早期诊断BAV和主动脉扩张的主要方式,但关于这种方法的成本效益以及早期诊断是否会改善长期临床效果,此方面的数据较少[12]。

2.2 诊断性检查和常规随访

最近的医学研究[2]随访发现,BAV患者中20%～40%的个体其主动脉窦、升主动脉和主动脉弓扩张而导致主动脉相关疾病。全主动脉CT也应作为所有BAV或主动脉显著扩张的患者术前评估的一部分,因其可对整个主动脉进行详细的评估,并能检测到这些患者中常见的其他主动脉病变[15]。在纳入1.1万例BAV患者的系统性分析[2]中发现,主动脉扩张的发生率为20%～40%,但纳入系统性分析的患者中主动脉夹层发生率为0.4%。所以对于BAV患者和主动脉明显扩张(>4.5 cm)的患者,心脏相关影像学检查或主动脉影像学检查每年最少1次,以确定手术干预的恰当时机。危险因素较多以及主动脉夹层风险较大的患者,如主动脉直径变化快或家族有主动脉夹层病史,也可请求心电监护。对于检查发现主动脉扩张发展较慢或无改变且有阴性家族史的轻度扩张患者,也可适当延长其影像检查间隔时间[2,16-17]。在对接受了单纯主动脉瓣置换术(aortic valve replacement,AVR)、AVR伴随升主动脉置换术或主动脉根部置换术的431例患者的回顾性研究[18]中发现,在整个队列中行AVR后有2例患者后期再行升主动脉置换术,各组之间长期生存率相似。一项研究[19]对接受了保留瓣膜的根部置换术的333例患者平均随访12年后发现,有9%的BAV患者发生了主动脉根部的扩张。综上所述,接受单纯AVR的BAV患者的主动脉扩张可能无法避免。

3 BAV的干预

3.1 主动脉置换术及修复

在一项BAV和TAV患者行AVR的中期疗效及相关危险因素的研究中发现,BAV组升主动脉发生变化的比例、术后发生升主动脉扩张的比例显著高于TAV组(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示,年龄>40岁和主动脉瓣关闭不全是BAV患者升主动脉持续扩张的独立危险因素,与TAV置换术相比,BAV置换术后升主动脉更易继续扩张。因此,对于合并上述危险因素的BAV患者,在进行AVR时,应同时考虑升主动脉的适当处理,如升主动脉成形术、Bentall手术等,以减少升主动脉长期扩张甚至夹层的风险[20]。主动脉瓣手术后BAV患者的存活率与普通人群的存活率相似。根据当前的指南选择手术时机至关重要[21]。AVR长期以来一直是首选的手术方式。虽然人工AVR在纠正血流动力学问题上是有效的,但也有重要的长期缺陷。BAV患者常伴有AS、AR、升主动脉扩张等疾病,虽然机械瓣膜比生物瓣膜更耐用,但再手术率有0.5%～1.0%。行主动脉瓣机械瓣膜置换术治疗的年轻人的存活率显著低于普通人群,死亡率为每年约1%。近年来逐渐开始使用主动脉瓣修复术去治疗反流性的BAV患者,且10年内90%的患者能免于二次开胸手术[22]。随着经导管主动脉瓣植入术(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)的到来,SAVR的数量将会减少。在低风险患者中比较TAVI和SAVR预后的试验推动了这一点,一项研究[23]表明60岁以上患者接受SAVR后30 d死亡率为1.7%,且随着手术风险的增加而显著增加。总体而言,SAVR可在60岁以上的患者中实施,预后良好,与TAVI试验的结果相比,具有高度精选的患者队列。SAVR在这些患者中仍是一种可靠的、经过试验和测试的治疗选择[23]。

3.2 TAVI

目前主动脉瓣介入手术逐渐开始应用,虽然BAV和TAV患者行SAVR和TAVI的时机相似,但考虑到BAV独特的解剖结构及瓣膜和主动脉根部的组织特点,还存在手术中特殊的注意事项。已公布的数据显示,在适合的BAV患者中行主动脉瓣成形术是可行的,外科医生有足够能力去安全有效地进行瓣膜修复手术。最近的试验证明,TAVI对那些症状严重、年龄较大、手术风险极大、合并症较多的AS患者有适应证。但早期关键的TAVI试验并未将BAV患者纳入研究。早期的初步研究显示,BAV患者行TAVI后瓣周漏的发生率较高。美国胸外科医师协会/美国心脏病学会经导管瓣膜治疗注册中心的数据(包括在美国进行的所有TAVI)表明,使用新一代人工瓣膜行TAVI后,BAV患者和TAV患者的瓣周漏发生率大致相同。这项研究还显示,BAV组和TAV组在1个月和1年的死亡率无明显差异。但与同期行手术的患者相比,BAV组1个月内的卒中发生率较高,关键性的因素是BAV组患者的年龄较小,对他们来说,TAVI和传统外科手术的利害关系需仔细斟酌。此外目前欠缺随机对照试验来充分了解TAVI在BAV人群中的最佳使用情况以及长期效果[2]。美国2016—2018年的17 068例BAV患者中,1 629例(9.5%)接受了TAVI,15 439例(90.5%)接受了SAVR。经过倾向评分匹配后,有1 393例患者纳入标准,对其中的848例进行了为期6个月的完整随访后发现,行TAVI的BAV患者与行SAVR的BAV患者在住院死亡率以及术后30 d和术后6个月发生心血管意外的风险相似,支持了TAVI在无需同时行主动脉根部修补术的BAV患者中的可行性[24]。在行TAVI之前行CT检查确定病变是很有必要的[25]。经过15年的连续随机对照试验,TAVI的适应证正在迅速扩大。在接下来的几年里,这一手术方式可能成为治疗有症状的严重AS患者的一线治疗方法,目前接受TAVI的患者中约有10%是BAV患者。目前有一项纳入超过30 000例BAV患者的研究[26]显示行TAVI和SAVR的住院死亡率相似。与三叶式AS患者相比,二叶式AS患者的TAVI住院死亡率相似[27]。有1 034例CT诊断的BAV患者接受了TAVI,平均年龄为74.7岁,数据分析结果表明TAVR治疗BAV的疗效取决于瓣膜形态,而瓣叶过度钙化与手术并发症和中期死亡的风险增加有关[28]。目前的研究提供了对大量BAV患者的综合分析,显示中期随访时行TAVI和SAVR患者在死亡率、卒中发生率和心力衰竭住院率方面无显著差异,但目前研究的局限性包括成像数据的缺乏。

此外,目前行TAVI的患者大多数年龄>65岁,这可能限制了对年轻患者的推广,这些分析要么缺乏足够的随访,要么未包括TAVI和SAVR之间的比较[29]。近年来对于高风险BAV患者行TAVI已成共识,目前的学术焦点是低风险BAV患者行TAVI是否可行。一项研究[24]显示,2016—2019年61例有症状的严重AS的BAV低风险患者(78.3%为Sievers形态1型)在6个中心接受了TAVI,其平均年龄为68.6岁,其中42.6%为男性。在30 d内无死亡也无致残性卒中,永久起搏器植入率为13.1%,30 d时有1例发生中度瓣周漏,10%的患者发生瓣叶增厚。少数患者在30 d内观察到血栓形成,但似乎无临床症状,可在手术及术后使用脑保护来降低这一风险。但有研究[26,30-31]表明在行股动脉TAVI的AS患者中,脑保护的使用对围手术期卒中的发生率无显著影响。

4 小结

BAV是一种常染色体显性遗传病,是先天性畸形中发病率较高的一种畸形,其诊断方式主要为TTE,必要时可行CT检查。行AVR是治疗该疾病的有效方法,近两年TAVI技术的成熟给越来越多的患者带来了福音,避免受到开胸之苦。年纪较小且并发症较少的BAV患者逐渐也开始接受TAVI,目前国外对于这方面的研究比较深入,并且取得了良好的成果,但远期疗效有待考证,中国在这方面的研究尚缺乏。目前BAV的治疗方法及手术方式多元化,应以最新指南为基础,个体化地为患者选择治疗方式。