多模态超声在周围型肺良恶性病变诊断中的应用进展

王一淳 韦虹 韩烨 孙佳威 综述 王晓蕾 审校

肺部疾病一直以来威胁着人类的身体健康,其中肺癌是全球第二大常见癌症,仅次于乳腺癌,也是最常见的癌症死因[1]。早期肺癌往往缺乏明显临床特征,多数患者自觉症状就诊时已为晚期,生存时间明显下降[2]。但随着低剂量计算机断层扫描(Low-dose computed tomography,LDCT)的普及,越来越多的肺部病灶可被检出,尽管有研究已证明LDCT对早期肺癌筛查的有效性,但该方法假阳性率较高,往往会引发一些不必要或有创性检查,增加患者焦虑及经济负担[3]。其他常用检查如胸部X射线检查(Chest X-ray screening,CXR)、磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)[4]及支气管镜[5]等均存在一定的短板。超声作为一种能够实时、动态观察病灶且经济方便的检查手段,一度因肋骨的遮挡和肺内气体的影响被认为是肺部检查的禁区,但当没有气体阻碍声束传播,即病变紧邻胸膜或具备良好透声窗时,超声可以很好地显示病灶[6]。周围型肺病变(Peripheral pulmonary lesions,PPLs)由于病灶位置特殊,靠近甚至贴近胸壁,使得超声能够发挥其独特检查优势并成为重要的检查手段。

随着超声技术的不断发展,多模态超声诊断技术已逐渐应用于PPLs的检查。多模态超声诊断技术即灰阶超声、彩色多普勒超声、超声造影(Contrast enhanced ultrasonography,CEUS)和超声弹性成像(Ultrasound elastography,UE)等技术的联合应用。此外,一种侵入性超声检查技术即支气管内超声对于辅助诊断良恶性PPLs也有不小的价值。本文将主要综述多模态超声在周围型肺良恶性病变诊断中的应用进展。

1 灰阶超声在周围型肺良恶性病变诊断中的应用进展

Goerg等[7]于1991年首次打破超声对肺部检查的“禁忌”,利用灰阶超声经胸腔积液作为“声窗”观察到了胸膜占位性病变。随着灰阶超声在PPLs中不断研究和应用,一些学者发现病变的形态、边界、内部回声、空气支气管征以及有无胸膜侵犯等超声特征对良恶性PPLs具有一定的诊断意义。良性病变多呈楔形、边界模糊、可见空气支气管征且几乎不侵犯胸膜,而恶性病变多呈球形或类圆形、边界较清晰、少见空气支气管征并可见对胸膜的侵犯[8-9]。尽管这些特征对良恶性PPLs敏感性很高(可达90%～100%),但一些肺结核患者病灶的灰阶超声特征与恶性病变特征相似,致使检查易得到假阳性结果,需行超声引导下活检进一步诊断。此外,一些恶性肿瘤可压迫周围支气管而引起局部肺不张和感染,使得病灶也可表现出良性的特征,如楔形以及空气支气管征,导致假阴性结果的出现[9]。

综上,灰阶超声特征在良恶性PPLs的鉴别中具有一定价值,但因良恶性病变灰阶图像特征存在交叉,使得该方法的临床应用价值有限。因此我们需结合其他多模态超声检查来提高诊断良恶性PPLs的准确率。

2 多普勒超声在周围型肺良恶性病变诊断中的应用进展

与肝脏的双重血供类似,正常肺组织由肺动脉和支气管动脉双重供血,其中肺动脉在肺部供血中占据主导地位,呈树枝状离心分布;支气管动脉是肺支架组织的营养血管,由肺外延伸至肺门,并与肺动脉末梢毛细血管吻合。

良性肺病变如肺炎,多数由肺动脉供血;当发生原发性肺癌时,有56%～87%的病例出现肺动脉的侵犯,导致肺动脉狭窄或闭塞,此时肿瘤血供由支气管动脉及肿瘤内新生血管增生代偿[10]。Civardi等[11]证实了肺良恶性PPLs在血流信号上的差异,良性病灶内显示出肺动脉特征的三相动脉频谱,而恶性病灶内显示出单相低速的支气管动脉血流频谱。Yuan等[12]首先对病灶血流信号进行了定量评估,通过阻力指数(Resistive index,RI)和搏动指数(Pulsatility index,PI)对肺良恶性病灶进行区分。该研究显示RI和PI在肺癌和肺良性病变间均存在统计学差异(P<0.001),其中肺癌RI(0.52±0.13)较低并可见动静脉分流,PI为1.43±0.31;而肺部良性病变RI(0.90±0.06)通常较高且无动静脉分流,PI为3.32±0.68。该研究者称良性肺病变中的血管结构与正常肺组织的血管结构相似,即病变处频谱更像是高阻高搏动样的肺动脉波形;而肺癌由于参与供血的血管壁较薄且存在明显的动静脉分流,因此在病灶频谱上显示出低阻低搏动的波形,再次证实了良恶性PPLs存在不同的血供特点,并且当RI和PI的截断值分别为0.78及2.05时诊断良恶性病变的敏感性和特异性均超过95%。

有研究指出彩色多普勒超声能够在近50%的肺病变中识别出至少两种动脉频谱,因此通过单一的血流模式鉴别良恶性PPLs存在一定的局限性[13]。除此之外,彩色多普勒超声检查易受呼吸运动、心脏和大血管搏动等干扰,同时依赖于患者的配合和操作者对机器的调节,导致该检查技术在诊断良恶性PPLs中的应用受限[14]。

3 CEUS在周围型肺良恶性病变诊断中的应用进展

3.1 CEUS定量指标诊断周围型肺良恶性病变的进展

CEUS是一种利用微泡造影剂对病灶微循环灌注进行动态观察的新技术。由于肺的双重血供特点,造影剂经肘静脉注射后依次经过右心、肺循环、左心和体循环,可见肺动脉增强早于支气管动脉增强,因此利用开始增强时间判断病灶的血供来源可以鉴别良恶性PPLs。

研究显示多数良性病灶增强时间早、增强显著,提示病变由肺动脉供血;多数恶性病灶增强较良性病灶晚、增强程度低,提示病变缺乏肺动脉或由支气管动脉进行供血[8,15-16]。2017年欧洲超声医学与生物学联合会发布的超声造影指南描述了各类PPLs的造影特点,指南提出开始增强时间<10 s表明病变主要由肺动脉供血,多见于肺炎;开始增强时间>7.5 s,提示可能存在肺癌[17]。虽然良恶性PPLs可以表现出不同的开始增强时间,但是二者时间可存在重叠,开始增强时间在7.5～10 s时,对PPLs良恶性仍无法判断,因此如何界定良恶性PPLs的开始增强时间目前仍存在争议。除此之外,还有研究者称患者不同的生理或病理条件(如检查体位、慢性心力衰竭、甲状腺功能亢进或减退以及慢性肺部疾病等)、操作者注射造影剂速度的不一致甚至操作者计时的不同步都会改变患者肺动脉和支气管动脉的开始增强时间,导致对病灶开始增强时间产生误判[18]。

Bai等[19]学者对增强时间参数进行了改进。该研究记录了105例PPLs患者造影剂到达病灶、正常肺组织及胸壁的时间,引入了病灶-肺组织时间差和胸壁-病变到达时间差两个观察指标。研究不仅发现到达时间差有助于排除患者心功能、慢性肺病和造影剂注射速度等个体化影响,还发现恶性病灶的到达时间差(2.7±1.5 s)显著大于良性病灶(1.0±1.1 s)(P<0.001)。当病灶-肺组织到达时间差的截断值为2.5 s时,ROC曲线下面积(AUC)为0.983,明显大于病变到达时间(0.858)及胸壁-病变到达时间差(0.867)。与传统病变到达时间相比,该标准的诊断敏感性、特异性和准确性更高(分别为97.5%、95.8%和97.1%)。随后另有研究同样表明了病灶-肺组织到达时间差能够减少造影期间个体差异的影响,即到达时间差>2.4 s时诊断恶性PPLs的敏感性和特异性均优于病灶到达时间,差异均有统计学意义(P<0.05)[20]。

近期Bi等[21]对病灶、正常肺组织与胸壁到达时间的关系进行了大样本单中心的前瞻性研究,开发了CEUS鉴别良恶性PPLs的预测模型——到达时间差比值(病灶-肺组织到达时间差/胸壁-肺组织到达时间差)。该研究发现无论病灶大小,与病灶到达时间和病灶-肺组织到达时间差相比,到达时间差比值具有更高的诊断效能,即到达时间差比值为43%时能够更好地鉴别良恶性PPLs。

3.2 CEUS定性指标诊断周围型肺良恶性病变的进展

超声造影中PPLs的灌注模式对诊断其良恶性也有一定价值。Caremani等[22]学者发现恶性病灶呈不均匀点状、斑点状和环状增强。随后一些研究也证实了由于恶性病变对肺动脉的压迫和破坏以及内部无序的新生血管形成,导致病灶内血流分布呈不规则点状;而良性病变无血管的破坏,故分布多呈树状[15,23]。近期Shen等[24]参考以往研究并结合临床经验,提出了离心型、向心型和局部到整体型的造影剂灌注模式,并将动脉期血管形态分为卷发征和树突征。研究结果显示根据肺动脉的解剖形态、分布及供应特点,良性组多数显示出树突征、离心灌注以及高或等强化的增强特点;由支气管动脉及其形态迂曲且无序分布的新生血管所供应的恶性组则呈现出卷发征、局部到整体型灌注以及低强化的增强特点(P<0.001)。

虽然多数研究对利用CEUS来鉴别良恶性PPLs持支持态度,但也有部分学者认为CEUS诊断良恶性PPLs的能力有限。Görg等[25]发现增强时间、增强程度和增强模式在良恶性病变中存在交叉。另有一项纳入742例患者的大样本研究发现造影剂到达时间、廓清时间、增强模式及分布模式并不能区分社区获得性肺炎和肺癌患者[26]。近期,Safai等[27]在一项对周围型肺肉芽肿性炎灌注模式的研究中指出,由于结核等肉芽肿性炎自身的慢性炎症过程导致肺动脉阻塞,支气管动脉增生代偿,使得肺周围肉芽组织性病变的造影特点与恶性肿瘤相似,即呈较晚增强(造影剂到达病灶时间与胸壁到达时间相近)、不均匀低增强以及早期廓清(<120 s)。由此可见一些特殊的良性病变如慢性炎症[27-28]、肺栓塞[25]等在CEUS中可以表现为恶性病灶的增强特点,而难于与恶性肿瘤进行鉴别。此外,还有某些腺癌及小细胞癌由于病变内肺动脉供应比例较高以及迂曲致密的微血管充斥整个病变,因此会增强早、高增强,易与良性病变混淆[29-30]。

虽然目前CEUS对良恶性PPLs的诊断效能仍有争议,但对于不典型的特殊病灶,我们可以在CEUS的引导下经胸穿刺活检进一步取得诊断。整个过程中操作者可以实时观察肺部运动,避免损伤充气肺组织、血管及神经等结构,还可在CEUS的指导下区分在二维超声上难以分辨的坏死组织和活性组织以及肿瘤组织和肺不张等,提高了穿刺活检的成功率,对于5 cm或更大的PPLs的穿刺活检尤为重要[31-32]。

4 UE在周围型肺良恶性病变诊断中的应用进展

UE早在1991年由Ophir等[33]提出。该技术可以通过探头穿过人体不同组织而使组织产生形变或位移,利用组织改变前后的差异信号来评估组织弹性力学特征[34]。超声弹性成像技术包括应变成像和基于剪切波的成像技术,目前广泛用于甲状腺、乳腺及肝脏等器官的检查和研究。

随着超声弹性技术的不断发展并应用于各类疾病的辅助诊断,许多研究者也利用该技术对PPLs的辅助诊断做出了初步的探索[9,35]。有研究者对95例PPLs患者进行弹性检查,发现肺癌组织硬度(4.67±0.49)显著大于肺炎组织(2.35±0.48)(P<0.0001)[36]。随后Ozgokce等[37]表明剪切波弹性成像技术(Shear wave elastography,SWE)能够鉴别良恶性PPLs,恶性组平均剪切波速度(3.50±0.69 m/s)高于良性组(2.18±0.49 m/s)(P<0.001),且平均剪切波速度大于2.47 m/s时,诊断恶性病变的敏感性和特异性为97.7%。同年,Wei等[38]对91例PPLs进行了应变弹性成像(Strain elastography,SE)、声辐射力脉冲(Acoustic radiation force impulse,ARFI)成像和点剪切波弹性成像(Point shear wave elastography,p-SWE)检查。研究发现ARFI成像和p-SWE对诊断良恶性PPLs有一定价值,而SE未显示出良好的诊断效能。此外,有研究者建议将65 kPa作为SWE预测肺良恶性病灶的临界值,此时鉴别良恶性PPLs的准确性为84.3%[39]。

然而近期有研究显示肺癌、肺转移灶和肺炎之间以及不同组织学类型的肺癌之间硬度没有统计学差异(P>0.05)[40]。该研究还发现肺炎病灶内的坏死会导致其硬度降低。若弹性检查取样时避开坏死区,肺炎组织硬度将大于肺癌,由此表明肺炎的纤维化和坏死可能导致超声弹性检查对病灶硬度的误判。

虽然超声弹性成像技术在鉴别良恶性PPLs中的应用存有较多争议,但由于该技术能够客观地对病变组织的硬度进行评价,因此可以与灰阶超声诊断相结合来提高病变的诊断率,从而使弹性技术发挥更好的作用。

5 支气管内超声在周围型肺良恶性病变诊断中的应用进展

超声技术近年来日新月异,精细的超声探头甚至可以穿过支气管镜的工作通道对气管壁及周围组织结构进行探查。与支气管镜检查不同的是,气道内超声(Endobronchial ultrasound,EBUS)可以将视野扩展到气道壁之外且成像分辨率高,可用于辅助诊断PPLs、评估恶性肿瘤的侵犯程度、观察纵隔和肺门淋巴结情况及引导活检等[41]。多数恶性PPLs在EBUS中表现为不均匀的实性低回声、缺乏支气管空气征、具有清晰且不规则的边缘及晕环征等特点;良性PPLs则多表现为内部回声均匀、同心圆结构且支气管空气征存在[42-44]。此外,EBUS在诊断PPLs的临床应用中最广泛的是在超声支气管镜引导下进行支气管肺活检术(Endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy,EBUS-TBLB)。相比经胸壁穿刺活检,EBUS-TBLB对PPLs定位更精准,诊断阳性率高,气胸和咯血等并发症有所下降,安全性极佳[45-46]。EBUS还可以联合超声弹性成像对胸腔内可疑淋巴结进行诊断和分期,为恶性PPLs的临床治疗方案做出指导[47-48]。

6 小结与展望

超声不再是肺部检查的“禁忌”,随着各种超声技术的不断发展以及更多学者的深入研究,多模态超声技术已广泛应用于肺部疾病的临床检查中。它具有便捷、实时和可重复性好等独特的诊断优势,弥补了CT、MRI等其他影像诊断的不足,成为了诊断PPLs的重要辅助检查手段。随着各种超声新技术在PPLs诊断领域中的不断探索,其有望成为最有发展前景的诊断方法。