复方丹参滴丸辅助治疗对轻中度血管性痴呆患者氧化应激及GFAP、Aβ的影响

周海腾，邵学克，潘哲拓

复方丹参滴丸辅助治疗对轻中度血管性痴呆患者氧化应激及GFAP、Aβ的影响

周海腾，邵学克，潘哲拓

温州医科大学附属康宁医院精神科，浙江温州 325000

探讨复方丹参滴丸辅助治疗对轻中度血管性痴呆（vascular dementia，VD）患者氧化应激及神经胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的影响。选取2018年1月至2021年1月温州医科大学附属康宁医院收治的162例VD患者，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各81例，对照组患者给予常规对症治疗和丁苯酞氯化钠注射液，观察组患者在对照组治疗基础上予以复方丹参滴丸。观察两组患者的临床疗效、不良反应发生情况、认知功能、中医证候评分、生存质量、血清因子、氧化应激指标、脑血流动力水平。治疗后，观察组患者的总有效率显著高于对照组（<0.05），不良反应总发生率显著低于对照组（<0.05）。观察组患者的简易精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、长谷川痴呆量表评分及脑源性神经营养因子、神经生长因子、雌二醇、基底动脉、大脑前动脉、椎动脉、大脑中动脉、大脑后动脉平均血流速度均显著高于对照组，中医证候评分、日常生活能力评定量表评分、GFAP、Aβ、活性氧、丙二醛、4-羟基壬烯酸均显著低于对照组（<0.05）。在常规对症治疗的基础上给予丁苯酞氯化钠结合复方丹参滴丸辅助治疗可提高VD患者的临床疗效，减少不良反应的发生，降低血清GFAP、Aβ水平，提高患者的认知能力，改善生活质量。

复方丹参滴丸；血管性痴呆；氧化应激；神经胶质细胞原纤维酸性蛋白；β淀粉样蛋白

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是因多次发作脑血管疾病导致脑组织损害而影响大脑供氧及功能所引起的获得性损害综合征[1-2]。VD为老年期痴呆的重要类型，我国70～80岁年龄段群体最多见[3]。VD临床表现为认知功能受损，同时伴有局灶神经弓受损的体征。临床首选西药治疗，通过改善脑循环、增加脑血流量，改善脑损伤引起的认知功能障碍和记忆力减退[4]。中医认为VD属中风痴呆病，表现为本虚标实，虚实夹杂[5]。复方丹参滴丸方中的活性成分丹参、三七均具有扩张血管、降低胆固醇的功效，可有效降低血液黏度，增加冠状动脉流量，增加脑血流量，三七还具有增强记忆力的效用[6]。研究显示，神经胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表达与星形胶质细胞功能异常有关，可反映神经细胞炎症情况，对大脑神经功能评估具有意义。本研究围绕复方丹参滴丸辅助治疗对轻中度VD患者氧化应激及GFAP[7-8]、β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）[9-10]的影响展开讨论与研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2021年1月温州医科大学附属康宁医院收治的VD患者162例。纳入标准：①符合VD诊治标准[11]；②年龄≥50岁；③临床痴呆分级为轻中度痴呆。排除标准：①排除阿尔茨海默病或其他类型痴呆；②伴有严重神经缺损症状，如失语、偏瘫等；③伴有精神分裂症者；④伴有严重心、肺、肾等重要脏器功能障碍或恶性肿瘤者。按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各81例。对照组患者男40例，女41例；年龄55～80岁，平均（66.55±8.54）岁；病程6～8个月，平均（5.22±2.66）个月；大脑病损部位：左侧45例，右侧20例，双侧16例；额叶34例，顶叶21例，丘脑26例；脑白质病变或脑萎缩63例；痴呆程度：轻度痴呆42例，中度痴呆39例。观察组患者男44例，女37例；年龄60～85岁，平均（68.11±8.62）岁；病程6～8个月，平均（5.88±2.77）个月；大脑病损部位：左侧38例，右侧25例，双侧18例；额叶39例，顶叶18例，丘脑24例；脑白质病变或脑萎缩59例；痴呆程度：轻度痴呆45例，中度痴呆36例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（>0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书，本研究经温州医科大学附属康宁医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：YJ-2022-013-01）。

1.2 治疗方法

入院后均给予抗血小板、调控血压血糖、改善脑循环等对症治疗。对照组患者给予丁苯酞氯化钠注射液（批准文号：国药准字H20100041，生产单位：石药集团恩必普药业有限公司，规格：100ml∶丁苯酞25mg与氯化钠0.9g）100ml静脉滴注，2次/d，滴注时间≥50min，用药时间间隔≥6h，治疗28d。观察组患者在对照组治疗基础上予以复方丹参滴丸（批准文号：国药准字Z10950111，生产单位：天士力医药集团股份有限公司，规格：薄膜衣滴丸每丸重27mg）治疗，每日2次，每次10丸，治疗28d。

1.3 观察指标

①临床疗效[12]：根据简易精神状态检查量表（mini mental status examination，MMSE）、长谷川痴呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）评估治疗效果。评估标准：治疗后HDS评分增加10分以上或总分≥31分，MMSE评分提高20%以上为显效；HDS评分增加6～9分或总分22～30分，MMSE评分提高12%～20%为有效；HDS评分增加低于6分或总分≤21分，MMSE评分提高不足12%为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。②认知功能[13]：采用MMSE评估患者的精神状态，包括定向、记忆、注意和计算、回忆、语言5个方面，总分30分，评分与认知功能障碍成反比；采用HDS评估患者的认知能力，包括定向力、记忆力、日常知识、计算力、近记忆5个方面，评分与认知能力成正比；采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评价认知能力，包括集中、语言、执行、视空间技能、记忆力、定向力6个方面，总分30分，评分与认知能力成正比。③中医证候[14]及生存质量：中医证候积分采用中医辨证量表评估，评分标准：7～14分为轻度；15～22分为中度；23～30分为重度。生活质量采用日常生活能力评定量表（activity of daily living scale，ADL量表）评价，包括穿衣、如厕、洗澡、上下楼梯、梳洗、行走、进食6个方面，≤16分为正常，>16分为生活能力下降，≥22分为严重生活障碍，评分与生活能力成正比。④血清因子[15]：使用上海岚派生物科技有限公司试剂盒，采用酶联免疫吸附测定法检测血清神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、GFAP、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平，放射免疫法检测血清雌二醇（estradiol，E2）、Aβ水平。⑤脑血流动力水平：检测基底动脉（basilar artery，BA）、双侧大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、双侧椎动脉（vertebral artery，VA）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）平均血流速度。⑥氧化应激指标[16]：酶联免疫吸附测定法检测丙二醛（malondialdehyde，MDA）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，4-HNE）等氧化应激指标水平。⑦不良反应：观察治疗期间恶心呕吐、厌食、皮肤瘙痒、乏力、头晕头痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

观察组患者的总有效率显著高于对照组（<0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后的MMSE、MoCA及HDS评分比较

治疗前，两组患者的MMSE、MoCA及HDS评分比较差异均无统计学意义（>0.05），治疗后，两组患者的MMSE、MoCA及HDS评分均显著高于本组治疗前（<0.05），观察组患者的MMSE、MoCA及HDS评分均显著高于对照组（<0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后的中医证候及生存质量比较

治疗前，两组患者的中医证候评分和ADL量表评分比较差异均无统计学意义（<0.05）；治疗后，两组患者的中医证候评分和ADL量表评分均显著低于本组治疗前（<0.05），观察组患者的中医证候评分和ADL量表评分均显著低于对照组（<0.05），见表3。

2.4 两组患者治疗前后的血清因子水平比较

治疗前，两组患者的BNDF、NGF、GFAP、E2及Aβ水平比较差异均无统计学意义（>0.05）；治疗后，两组患者的BNDF、NGF、E2均显著高于本组治疗前，GFAP、Aβ均显著低于本组治疗前（<0.05），观察组患者的BNDF、NGF、E2均显著高于对照组，GFAP、Aβ均显著低于对照组（<0.05），见表4。

2.5 两组患者治疗前后的脑血流动力水平比较

治疗前，两组患者的ACA、MCA、PCA、VA及BA水平比较差异均无统计学意义（<0.05）；治疗后，两组患者的ACA、MCA、PCA、VA及BA水平均显著高于本组治疗前（<0.05），观察组患者的ACA、MCA、PCA、VA及BA水平均显著高于对照组（<0.05），见表5。

表2 两组患者治疗前后的MMSE、MoCA及HDS评分比较（，分）

表3 两组患者治疗前后的中医证候及生存质量评分比较（，分）

表4 两组患者治疗前后的血清因子水平比较（）

组别E2（pmol/L）Aβ（pg/ml） 治疗前治疗后tP治疗前治疗后tP 对照组（n=81）75.66±4.4179.22±3.185.893<0.0012.27±0.221.88±0.1214.006<0.001 观察组（n=81）75.28±4.3884.55±3.2215.347<0.0012.29±0.261.14±0.1534.481<0.001 t0.55010.6000.52834.671 P0.583<0.0010.598<0.001

表5 两组患者治疗前后的脑血流动力水平比较（，cm/s）

2.6 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较

治疗前，两组患者的ROS、MDA、4-HNE水平比较差异均无统计学意义（>0.05）；治疗后，两组患者的ROS、MDA、4-HNE水平均显著低于本组治疗前（<0.05），观察组患者的ROS、MDA、4-HNE水平均显著低于对照组（<0.05），见表6。

2.7 两组患者治疗期间的不良反应比较

观察组患者的不良反应总发生率显著低于对照组（2=6.250，=0.012），见表7。

3 结论

VD是一种脑血管病变所引发的认知功能障碍综合征，主要症状为不同程度的智力障碍，偶伴局灶性神经系统症状及记忆障碍。脑血管病是VD的基础，常以缺血多见，目前并无有效治疗方案，临床治疗多为常规对症治疗，主要包括促脑部血液循环、扩张血管、抗血小板聚集和抑制乙酰胆碱酯酶。前期研究显示丁苯酞在改善微循环中起重要作用，对治疗非痴呆型血管性认知障碍具有较好效果，且安全性、耐受性较好。中医学将VD归为痴呆、善忘、文痴等范畴，病位在脑，累及五脏。中医认为VD主要病机以肾精亏虚、本虚标实为主，风火痰瘀互结内阻为表，肾、脾、肺等脏腑的气化功能障碍导致痰浊形成，痰浊内停，凝聚难化，致使脑络阻塞，消除血瘀阻络是VD治疗的主要方法。复方丹参滴丸中含有活性成分三七、丹参、冰片等，具有益气通络之功效，同时还有助于降压降糖、拮抗动脉粥样硬化、改善脑血流量的作用。现代药理学研究表明，丹参、三七能够抑制血小板功能，降低血液黏稠度，改善局部微循环，增加病灶附近血流量，增强缺血病灶抵抗缺氧的能力。治疗后，患者的中医证候评分、生存质量评分、MMSE、MoCA及HDS评分均明显改善，提示复方丹参滴丸辅助治疗对改善轻中度VD患者的认知功能、提高生活质量具有积极意义。复方丹参滴丸主要成分是丹酚酸B，可抑制Aβ形成，进而减轻Aβ对神经细胞的毒性作用，且丹参具有抗脑缺血、抗氧化等作用，可减少一氧化氮释放，消除Aβ毒性，故辅助治疗后患者的认知功能得到有效改善。

表6 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较（）

表7 两组患者治疗期间的不良反应比较[n（%）]

既往文献报道，胶质细胞与VD的发病有关，星形胶质细胞的结构与功能在维持大脑功能中起重要作用，而GFAP水平异常可导致星形胶质细胞结构及功能异常[17-18]。本研究发现，治疗后观察组患者的GFAP、Aβ水平明显低于对照组，E2水平高于对照组，说明复方丹参滴丸对保护及改善胶质细胞起至关重要的作用。丹参酮可有效保护脑组织及改善神经功能，同时丹酚酸B对Aβ有明显抑制作用，可减轻细胞毒性，保护细胞膜。E2及Aβ的失衡可造成脑组织缺血、缺氧性损伤，进而导致认知障碍，复方丹参滴丸中的丹参酮可活血化瘀，改善脑区血流量，有助于降低脑损伤发生；冰片可促进药物通过血–脑脊液屏障起到增强保护脑细胞的作用[19-21]。观察组患者的GFAP、E2及Aβ改善更为明显。

VD患者脑血流量与病情严重密切相关，了解患者的脑血流动力学情况并及时予以有效干预措施，对改善患者的认知功能具有重要作用。治疗后，ACA、MCA、PCA、VA及BA水平明显升高，提示复方丹参滴丸辅助治疗可有效改善VD患者的脑血流动力学，进而有助于改善神经功能损伤。复方丹参滴丸主要成分具有抗氧化、补血活血、改善微循环、降低心脑细胞耗氧量的作用；同时还具有修复血管内皮细胞功能，降低血管狭窄、硬化等对血流动力学的负面影响，进而改善VD患者的神经功能。

氧化应激在VD病理损伤中发挥重要作用，氧自由基可介导神经元损伤，导致患者认知功能障碍。MDA反映组织内自由基损害情况，超氧化物歧化酶是一种氧自由基清除酶，可阻断氧自由基损伤，并降低细胞毒性。4-HNE为脂质过氧化产物，可诱导炎症因子表达，促进炎症发生。VD患者脑缺血后，脑内氧化应激增加，代谢紊乱，4-HNE、MDA、ROS等物质大量累积导致神经元损伤。经治疗后，VD患者的4-HNE、MDA、ROS水平降低，氧化应激状态明显改善。本研究还发现，观察组患者的总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，表明复方丹参滴丸辅助治疗疗效更好，且安全性高。

综上，在常规治疗的基础上加用复方丹参滴丸治疗VD，可有效改善患者的血流动力学、微循环，保护脑组织，临床效果较好。

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Effects of adjuvant treatment of compound Danshen dripping pills on oxidative stress, GFAP and Aβ in patients with mild to moderate vascular dementia

Department of Psychiatry, the Affiliated Kangning Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, Zhejiang, China

To explore the effects of adjuvant treatment of compound Danshen dripping pills on oxidative stress, glial fibrillary acidic protein (GFAP) and amyloid β-protein (Aβ) in patients with mild to moderate vascular dementia (VD).A total of 162 VD patients admitted to the Affiliated Kangning Hospital of Wenzhou Medical University from January 2018 to January 2021 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method, with 81 patients in each group. The control group was given conventional symptomatic treatment and butylphthalide and sodium chloride injection, and the observation group was given compound Danshen dripping pills on the basis of the control group. The clinical efficacy, occurrence of adverse reactions, cognitive function, TCM syndrome score, quality of life, serum factor, oxidative stress index and cerebral hemodynamic level of the two groups were observed.After treatment, the total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (<0.05), the total incidence of adverse reactions was significantly lower than that of control group (<0.05). The scores of mini mental status examination, Montreal cognitive assessment, Hasegawa dementia scale, brain derived neurotrophic factor, nerve growth factor, estradiol, mean blood flow of basilar artery, anterior cerebral artery, vertebral artery, middle cerebral artery and posterior cerebral artery in observation group were significantly higher than those in control group, TCM syndrome score, activity of daily living scale score, GFAP, Aβ, reactive oxygen species, malondialdehyde, 4-hydroxynonenal were significantly lower than those in control group (<0.05).On the basis of conventional symptomatic treatment, the adjuvant treatment of butylphthalide and sodium chloride combined with compound Danshen dripping pills can improve the clinical efficacy of VD patients, reduce the occurrence of adverse reactions, reduce the levels of serum GFAP and Aβ, improve the cognitive ability and quality of life of patients.

Compound Danshen dripping pills; Vascular dementia; Oxidative stress; Glial fibrillary acidic protein; Amyloid β-protein

R452

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.022

周海腾，电子信箱：z1haiteng@sina.com

（2022–08–02）

（2023–07–14）