山东省多中心PICU 收治的急性肝衰竭患儿病因、临床特点及预后影响因素

王琦玮，杨鹏，韩明英，侯建，赵春，王伟，王玉娟，信晓伟，靳有鹏

1 山东第一医科大学附属省立医院小儿重症医学科，济南 250021；2 山东第一医科大学第二附属医院小儿重症医学科；3 临沂市人民医院小儿重症医学科；4 淄博市妇幼保健院小儿重症医学科

肝衰竭是多种原因造成的肝脏功能严重损伤，是一种常见的临床综合征。近年儿童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）的发病率呈增高趋势，病死率较高［1-3］，已成为儿童重症医学领域的难题之一。儿童急性肝衰竭定义为原先无肝脏损害，8 周内突发严重肝功能障碍，注射维生素K1 治疗后无法纠正凝血障碍，凝血酶原时间（PT）＞20 s或国际标准化比值（INR）＞2.0，可无肝性脑病；或肝性脑病合并凝血障碍，PT＞15 s 或INR＞1.5［4］。儿童急性肝衰竭的病因复杂多样，各地区的治疗策略及患儿预后也不尽相同。目前关于儿童急性肝衰竭的流行病资料报道较少。本研究共纳入山东省4 家儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit， PICU）在2010 年8 月—2022 年8 月间收治的急性肝衰竭患儿，收集并分析其临床资料，旨在了解山东省儿童急性肝衰竭的病因、临床特点及预后影响因素，以期为山东省儿童急性肝衰竭的临床诊疗方案的制定提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 共纳入2010年8月1日—2022年8月31 日间山东省四家医院（山东第一医科大学附属省立医院、山东第一医科大学第二附属医院、临沂市人民医院、淄博市妇幼保健院）的PICU 收治的急性肝衰竭患儿236 例。纳入标准：①符合急性肝功能衰竭的诊断；②28 天＜年龄≤18 岁。排除标准：病历信息重复或不完整者。急性肝衰竭诊断标准［4］：既往无慢性肝脏疾病，生化指标检查结果提示肝脏功能损伤（8周内），PT＞15 s或INR＞1.5（伴有肝性脑病者），PT＞20 s或INR＞2.0（不伴肝性脑病者），应用维生素K1 治疗后无法纠正上述凝血功能异常者。本研究通过山东第一医科大学附属省立医院伦理委员会审批（SWYX NO.2021-326）。

1.2 资料收集方法 采用自制资料调查表，通过电子病历系统统一调查并记录患儿的资料，包括病因、年龄、性别、住院时长、临床症状及并发症：黄疸、腹水、出血（皮肤瘀斑瘀点、鼻衄、肺出血、呕血、黑便、血尿）、弥漫性血管内凝血（DIC）、多器官功能障碍综合征（MODS）、肝肾综合征（HRS）、肝性脑病（HE）等、国际凝血酶原标准化比率（INR）及其达峰值时的乳酸（Lac）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、血清白蛋白（ALB）、血氨（NH3）、部分活化凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、儿童终末期肝病评分（PELD 评分）、儿童序贯器官衰竭评分（PSOFA评分）、治疗情况及转归。

病因主要包括：①感染所致包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、EB 病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒B19、梅毒螺旋体、弓形虫等抗体或核酸检测，还包括血液细菌培养；②遗传代谢病所致包括血糖、血氨、乳酸、血脂、铜蓝蛋白、血清铜、24 h尿铜、甲胎蛋白、甲状腺功能、血串联质谱及尿有机酸质谱分析、肝组织穿刺活检或给予高通量全外显子组测序，发现的致病突变经Sanger测序验证；③中毒所致为摄入具有肝毒性的物质或摄入剂量达到肝毒性，并根据病史、血液和（或）尿液毒物检测结果进行确认；④自身免疫性疾病所致包括补体C3、补体C4、血沉、抗核抗体、自身免疫性肝炎抗体、免疫球蛋白水平检测；⑤恶性肿瘤/血液疾病所致包括外周血涂片、骨髓检查、组织活检和（或）影像学检查；⑥循环衰竭所致为因缺血缺氧、休克、充血性心力衰竭所致；⑦噬血细胞综合征：包括血常规、血脂、血清铁蛋白、自然杀伤细胞活性、人可溶性CD25 检测及骨髓穿刺等检查；⑧其他包括胆道疾病及热射病；⑨病因不明为经上述检查，仍不能明确病因。

将急性肝衰竭患儿治疗后临床转归分成存活或无效。存活包括治愈或好转，治愈为出院时黄疸、腹水、出血、肝性脑病等临床症状消失，肝脏功能、PT恢复正常者；好转为临床症状和末次生化指标均较入院时好转者。无效包括因病情危重放弃治疗，显示“自动出院”者或住院期间死亡者。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0 软件进行数据处理。连续计量资料进行正态分布检验和方差齐性分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布数据以中位数（四分位数）［M（IQR）］来表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney，U 检验）；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验；多因素分析采用Logistic回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 急性肝衰竭患儿的病因 236 例患儿的病因为感染性疾病49例（20.8%）、遗传代谢性疾病36例（15.3%）、噬血细胞综合征27 例（11.4%），中毒19例（8.1%），恶性肿瘤/血液病12 例（5.1%），循环衰竭11 例（4.6%），胆道疾病3 例（1.3%），热射病1 例（0.4%）及不明原因78例（33.0%）。

49 例感染性疾病导致急性肝衰竭患儿中病毒感染35例，其中EB病毒感染19例、巨细胞病毒感染10 例、单纯疱疹病毒感染3 例、细小病毒感染3 例；细菌感染14例，其中铜绿假单胞菌感染6例、鲍曼不动杆菌感染3 例、流感嗜血杆菌感染2 例、大肠埃希菌感染2 例、金黄色葡萄球菌感染1 例。27 例噬血细胞综合征导致急性肝衰竭患儿中EB 病毒相关的噬血细胞综合征约占90%。

36 例遗传代谢性疾病导致急性肝衰竭患儿中肝豆状核变性9 例、高苯丙氨酸血症7 例、希特林蛋白缺乏症5 例、甲基丙二酸血症4 例、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症3 例、酪氨酸血症2 例、羟脯氨酸尿症2 例、血色素沉着症1 例、基因点突变2 例及基因缺失1例。

19 例中毒导致急性肝衰竭患儿中毒蕈中毒9例、解热镇痛药2例、抗癫痫药1例、有机磷农药中毒4例、鼠药中毒3例。

12 例恶性肿瘤及血液系统疾病导致急性肝衰竭患儿中急性淋巴细胞白血病6例、T淋巴母细胞淋巴瘤2 例、神经母细胞瘤2 例、肝母细胞瘤1 例及肾母细胞瘤1例。

胆道疾病导致急性肝衰竭患儿3 例（1.3%），其中2例婴儿先天性胆道闭锁（自动出院），1例学龄前期儿童胆道梗阻（治疗后好转出院），1 例学龄期女童热射病（治疗后好转出院）。

2.2 急性肝衰竭患儿的临床特点 236 例急性肝衰竭患儿男性131 例（55.5%）、女性105 例（44.5%），男女比例1.2：1。236 例患儿年龄1 个月～14 岁，其中婴儿（0～1 岁）109 例（46.2%）、幼儿（1～3 岁）49 例（20.8%）、学龄前期（3～6 岁）27 例（11.4%）、学龄期（6～12 岁）45 例（19.1%）、青春期（12～18 岁）6 例（2.5%）。236 例患儿中临床表现为黄疸160 例（67.8%）、MODS 148 例（62.7%）、出血118 例（50.0%）、腹水80 例（33.9%）、肝性脑病75 例（31.8%）、DIC 67 例（28.4%）及肝肾综合征20 例（8.5%）。

2.3 急性肝衰竭患儿的治疗及预后 236 例急性肝衰竭患儿中人血白蛋白治疗165 例（69.9%）、人免疫球蛋白治疗114 例（48.3%）、糖皮质激素治疗111 例（47.0%）、机械通气治疗105 例（44.5%）、非生物型人工肝治疗130 例（55.1%）。非生物型人工肝治疗中采用血浆置换联合持续性血液滤过透析54例、单纯血浆置换12例，持续性血液滤过（或滤过加透析）11 例、血液灌流联合血浆置换9 例、双重血浆分子吸附6例、血液灌流（或联合持续性血液滤过透析）2 例、杂合模式（包括血浆置换联合持续性血液滤过透析或双重血浆分子吸附系统或血液灌流）36例。

236 例急性肝衰竭患儿住院时长9（3，19）d，好转出院87 例（36.9%）、治疗无效149 例（63.1%）。149 例治疗无效患儿中院内死亡61 例（25.8%）、自动出院88 例（37.3%）。治疗无效率最高的前三位分别是恶性肿瘤/血液系统疾病91.7%（11/12）、不明原因84.6%（66/78）、胆道疾病66.7%（2/3）。院内病死率最高的前三位病因分别是恶性肿瘤/血液系统疾病58.3%（7/12）、噬血细胞综合征33.3%（9/27）、中毒31.6%（6/19）。

2.4 急性肝衰竭患儿预后的影响因素 存活患儿的年龄24.0（12.0，72.0）个月，男性50例，临床表现为黄疸59 例，腹水18 例，出血38 例、HE 18 例、MODS 40 例；实验室检查指标AST 1 118（536，4 415）U/L，ALT 1 042（299，3 482）U/L，TBIL 54.9（25.4，116.1）μmol/L，ALB 35.2（29.6，39.6）g/L，APTT 53.4（46.6，73.0）s，PT 24.0（20.8，33.8）s，INR 2.2（1.8，3.4），NH 3 78（55，97）μmol/L，PELD评分（7.4 ± 11.7）分；采用人免疫球蛋白、糖皮质激素及非生物型人工肝治疗分别为40、45及63例。治疗无效患儿的年龄12.0（8.0，48.5）月，男性81 例，临床表现为黄疸101 例，腹水62 例，出血80 例、HE 57 例、MODS 108 例；实验室检查肝功能指标AST 1 213（461，4 236）U/L，ALT 975（257，1 895）U/L，TBIL 57.2（31.0，201.7）μmol/L，ALB 31.3（26.5，36.2）g/L，APTT 71.9（55.2，101.1）s，PT3 2.2（24.0，47.6）s，INR3.0（2.1，4.8），NH 3 110（64，177）μmol/L，PELD 评分（14.5 ± 13.5）分；采用人免疫球蛋白、糖皮质激素及非生物型人工肝治疗分别为74、66 及67 例。与治疗无效患儿比较，存活患儿发病年龄高，血清ALB 水平高，MODS、腹水及HE 发生率高，PELD 评分、NH3、PT、APTT、INR 高，非生物型人工肝使用比例高（P均＜0.05）。 以患儿预后为因变量，将上述分析中有统计学意义的变量进行 Logistic 回归分析，急性肝衰竭患儿预后的多因素logistic回归分析结果见表1。PT延长、NH3增高、ALB 降低以及合并MODS是导致急性肝衰竭患儿预后不良的独立危险因素（P均＜0.05）。

3 讨论

儿童急性肝衰竭病情进展迅速，并发症多，病死率高，病因复杂多样。国家和地区不同，儿童急性肝衰竭的发病情况，常见病因及诊疗水平也存在一定差别。因此国内外研究报道显示急性肝衰竭患儿预后的影响因素差异较大。

本研究急性肝衰竭治疗无效率高达63.1%，院内病死率为25.8%，与既往报道［2，5-6］相一致。影响急性肝衰竭的病死率的因素众多，年龄可作为其中一项重要因素。本研究中，急性肝衰竭以婴儿多见，达47.8%，与国内外相关文献［7］报道的婴儿占比40%～50%一致。这可能与婴儿免疫系统尚未发育完全，对外界刺激如感染、缺氧、毒物造成的肝功能损害代偿不全，易发展为急性肝功能衰竭有关。多数国内外研究［4，8］表明在急性肝衰竭中，年龄越小，预后越差。本研究显示无效组患儿年龄较存活组小，差异有统计学意义。虽然多因素分析结果显示年龄与患儿预后无关，但结合国内外研究发现评估急性肝衰竭患儿预后时仍需考虑年龄因素。

本研究将急性肝衰竭病因分为感染、遗传代谢、噬血细胞综合征、中毒、恶性肿瘤/血液病、循环衰竭、胆道疾病等。研究［2，6-7，8］显示，在北美及英国等地区，引起儿童急性肝衰的已知病因中感染位于第二位，仅次于药物中毒，且最常见的感染病原体为EB 病毒。而在印度、泰国、菲律宾及日本等亚洲国家，感染是急性肝衰竭最常见的原因，且最常见的感染病原体为甲型肝炎病毒［9］。本研究显示引起儿童急性肝衰的已知病因中，感染是最常见的，而感染病原微生物中病毒所占的比例高，是细菌感染的2倍，其中最常见的病毒为EB 病毒和巨细胞病毒。近年来在中国由肝炎病毒感染引起的急性肝衰已经大大减少，而由EB 病毒感染引起的急性肝衰竭逐渐增加。另外，随着血尿代谢筛查及代谢病基因等检测技术的普及，代谢性疾病引起的肝衰竭能得到早期及时的诊断和治疗。英法两国的研究［10］报道，代谢性疾病是婴儿急性肝衰竭最常见的病因，特别是在新生儿期。SUNDARAM 等［11］对年龄在90 天以下的148 例急性肝衰竭患儿临床资料进行分析显示，遗传代谢性疾病引起的急性肝衰竭占32.4%，大多是血色素沉着症，占到13.5%，其次为半乳糖血症，占8.1%。本研究中遗传代谢性疾病所致肝衰占15.3%，为儿童急性肝衰已知病因的第2 位，其中最常见的为肝豆状核变性，主要发生在青春期儿童。本研究中噬血细胞综合征引起的肝衰竭占已知病因的第2 位，其中90%为EB 病毒感染相关的，治疗无效率达55.6%，院内病死率达33.3%。中毒是儿童发生急性肝衰竭的又一重要原因，在美国及欧洲一些国家的，解热镇痛药物中毒所致儿童肝衰占已知病因的首位（11%-24%）［2，6-7，8］，本研究中药物中毒所致肝衰仅占所有肝衰的1.3%，较西方国家低，考虑与西方国家解热镇痛药物使用不规范有关。本研究结果显示，中毒所致的肝衰中毒蕈中毒占比较最高，达47.4%，多见于学龄期儿童，主要在夏秋季节发病。这可能与夏季毒蘑菇繁殖较快，采食后造成毒蕈中毒，且毒蕈中毒病死率高，本研究显示院内病死率高达55.6%（5/9 例），需引起高度重视。本研究中病因不明的急性肝衰竭仍占较大比例，高达24.8%。国内外报道［2，5，8］原因不明的儿童急性肝衰竭占30%～55%。本研究不明原因占比较其他研究略低，考虑与近年来诊断技术的提高有关。不能明确病因，造成这部分患儿的病死率较高。病因不同，病死率各不相同。恶性肿瘤/血液系统疾病的治疗无效率及病死率最高，分别为91.7%及58.3%，国外研究显示恶性肿瘤/血液系统疾病及不明原因性肝衰竭生存率为24%～30%［12］，考虑与原发疾病有关，恶性肿瘤、恶性血液病的治疗周期长，治疗效果不加，家长中途放弃等原因均可能导致病死率高。因此病因可作为影响急性肝衰竭预后的又一重要因素。

由于急性肝衰竭的发病机制尚未十分明确，而且缺乏比较有效的治疗药物，肝衰竭的治疗仍是世界性的难题。内科综合治疗是肝衰竭治疗的基础，包括保护肝细胞、促进肝细胞再生、加强全身支持及防治并发症等，但现有内科治疗方法治疗后患者病死率仍较高。人工肝可借助机械、理化或生物装置，清除患儿体内的有害物质，补充必需物质，暂时替代肝脏功能，为肝细胞的再生，肝功能的恢复以及肝移植争取时间。人工肝包括非生物型、生物型和混合型三种，目前国内使用较多的是非生物型人工肝。本研究中使用非生物型人工肝治疗的占54.2%，但未发现人工肝治疗对患儿预后的明显改善作用。研究表明，非生物型人工肝治疗儿童急性肝衰竭可改善患儿的化验指标、临床症状［13］。各种人工肝模式的使用根据每个患儿临床适应症进行调整，主要有血浆置换、体外白蛋白透析、连续性血液净化技术及双重血浆吸附系统等。但相关研究［14-15］均表明各人工肝模式对急性肝衰竭患儿生存率无明显先改善。故将来可能还需要进一步开展前瞻性队列研究明确该治疗方法对于急性肝衰竭患儿预后的改善作用。

在单因素及多因素分析中，KATHEMANN 等［16］对36 例急性肝衰竭的临床资料进行单因素分析，结果显示死亡或肝移植组与存活组相比，INR、NH3 及TBIL 水平更高，ALB 水平更低，并且更需要机械通气、血液透析和循环支持。苗敏等［17］研究结果显示，多因素分析中合并有呼吸衰竭、ALB 水平低及TBIL水平高是影响急性肝衰竭预后的危险因素。本研究显示，血氨增高、PT指标升高、血清ALB 水平降低以及合并MODS是肝衰患儿预后不良的危险因素。白蛋白和多种凝血因子均是在肝脏合成的，血清白蛋白水平降低，以及PT 延长，均反应了肝脏的合成能力不足，是肝功能衰竭的结果，同样也会影响肝衰患儿的预后［18］。血氨总胆红素水平升高，提示肝脏的代谢功能减退，而合并MODS 可能是肝脏衰竭的结果，也可能是导致肝衰的原因，但不论MODS是肝衰的始动因素还是最终结果，合并MODS 本身病死率就会明显升高，故对于这部分患儿应提高重视。

综上所述，急性肝衰竭主要发生在一岁以下婴儿，病因包括感染、遗传代谢、噬血细胞综合征、中毒等，部分患儿病因不明。急性肝衰竭患儿的主要临床表现为黄疸、MODS 及出血，白蛋白治疗效果不佳，预后较差。合并MODS、NH3、PT 水平高、血清ALB水平低是肝衰患儿预后不良的危险因素。临床上对于肝衰患儿需要进行综合考虑，争取尽早明确病因，给予针对性治疗，改善其预后。