突发精神异常的背后警惕抗NMDAR脑炎

姚东陂

精神异常常使人痛苦不堪，“疯子”“精神病”等不雅称号存在于现代人久远的记忆里。而在这背后，我们要高度警惕一个不易觉察的幕后黑手：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎。抗NMDAR脑炎并不多见，但也并非人们想象的那么少，更多的只是缺少发现。

康某某，男，17岁，学生。突然出现精神异常，有恐惧感、幻觉，夜间休息时自感有人在叫他，偶有半夜无目的外出游走。家中老人疑心其“鬼附身”，请来“神婆”驱鬼，效果不佳。无奈将其送至当地精神病医院，一系列精神药品治疗后仍然没有效果。

武某某，女，23岁，职员。近期突然情绪低落，易哭泣，本来性格开朗的人变得孤僻，不合群。同事误以为其可能受到了精神刺激，劝说其到心理诊所治疗，不但没有效果，反而症状愈演愈烈，易激惹，不时与人发生口角，偶有殴打家人。

上述两位患者转来我院后，均及时进行了腰穿检查，发现脑脊液抗NMDAR抗体阳性，诊断“抗NMDAR脑炎”。经过规范化免疫治疗后，患者精神异常症状均消失，恢复了正常生活。

按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后及非感染性三大类。其中感染后及非感染性脑炎中，自身免疫性脑炎占20%左右。抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎中最常见的类型，占该类患者的54%～80%。该病是神经中枢自身抗原被免疫系统识别为外来抗原，而激发免疫杀伤功能引发的一系列炎性反应。2007年，Dalmau等首次提出了抗NMDAR脑炎概念。本病发病年龄6～64岁不等，发病率在5～10例/10万／年，约77%成人病例首诊于精神科。部分患者被误诊为一般病毒性脑炎。抗NMDAR脑炎男女患病比例约为1：3，其中女性患者中约52%伴有肿瘤，而男性患者仅为5%。

抗NMDAR脑炎的病因尚未完全明了，已知的病因有肿瘤f副肿瘤）、病毒感染等。其中卵巢畸胎瘤与女性患者有明显相关性，其次为肺癌。肿瘤组织的某些蛋白质触发免疫系統产生有害抗体。另外，对51名单纯疱疹病毒脑炎患者随访一年发现，有14人发生了自身免疫性脑炎，其中9人检测到抗NMDAR抗体。故病毒性脑炎患者在病情恢复期出现病情反复或加重，除考虑病毒复燃外，需高度警惕继发抗NMDAR脑炎。值得注意的是，肿瘤及感染因素可能仅与部分患者抗体产生有关，对大多数并不合并肿瘤或感染者的发病机制，包括抗原如何暴露、如何与免疫系统接触，如何诱导机体免疫系统产生相应抗体，当前均尚不明确。抗NMDAR脑炎与基因的关联也成为近年来的研究热点，但这些研究都还存在着一定局限性。

部分抗NMDAR脑炎者发病前2周可出现发热、腹泻、头痛等前驱症状。早期可出现显著精神症状，包括焦虑、妄想、躁狂等。其中强迫性摄食被认为是抗NMDAR脑炎的特征性表现。同时，抗NMDAR脑炎患者存在潜在自杀风险，需要密切监测最初有精神症状的患者和服用抗抑郁药的患者。在疾病过程中，患者可出现各种类型的癫痫发作、运动障碍、睡眠障碍及自主神经功能障碍等。运动障碍以口—舌—面肌的不自主运动最为突出。睡眠障碍包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱等。自主神经功能障碍主要表现为唾液分泌亢进、高热、心动过速等。Bacchi等研究指出，儿童抗NMDAR脑炎表现与成人有所不同。

患者的脑脊液和（或）血清中检测到抗NMDAR抗体，是诊断抗NMDAR脑炎的金标准。脑脊液白细胞通常轻度升高或者正常，细胞学多呈淋巴细胞性炎症。脑脊液与血清抗体的起始稀释度分别为1：1与1：10，血清抗体阳性率低于脑脊液。抗体滴度越高，往往预示着病情越重，但抗体阴性并不能完全排除诊断，应动态复查。少数病例叠加抗体介导的中枢炎性脱髓鞘病变，如抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性、神经脊髓炎视谱系或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。抗体的诊断价值通常大于随访价值，即患者临床症状好转乃至痊愈，但抗体仍可能持续阳性。约1/2抗NMDAR脑炎患者的头颅MRI表现异常，多为颞叶内侧或额叶的T2WI或FLAIR序列的高信号。脑电图检查价格相对低廉、普及率广，对抗NMDAR脑炎的早期评估、诊断及预后判断有重要价值。16%～63%该类患者的脑电图表现为以额颞叶为主的非特异性慢波，7%～14%患者的脑电图可完全正常。异常“8刷”可能为抗NMDAR脑炎的特征性表现，并多预示着病情较重及预后差。

抗NMDAR脑炎的免疫治疗主要包括一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫治疗包括利妥昔单抗等抗CD20单抗与静脉注射环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者。长程（维持）免疫治疗方案包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和重复利妥昔单抗等。升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗，仅用于难治性重症患者。若使用二线免疫治疗1～2个月后病情无明显好转，可考虑升级至静脉注射托珠单抗治疗。添加免疫治疗包括氨甲蝶呤鞘内注射、硼替佐米和低剂量白细胞介素2。合并肿瘤的要予以切除，但应剥除干净，以免残留病灶继续刺激机体产生抗体，导致患者术后仍难康复。同时要制订严密、安全的护理策略，提高治疗依从性，提高患者及家属的治疗满意度。

由于该病具有较高的复发比例，缓解期的患者需院外密切随诊。