痛性及非痛性糖尿病神经病变的临床研究进展

余卓颖，杨 静，蒋 烨，李 民

北京大学第三医院 麻醉科，北京 100191

糖尿病神经病变(diabetic neuropathy, DNP)是在长期高血糖作用下产生的微血管病变之一。其中糖尿病(diabetes mellitus, DM)周围神经病变可衍变为不同形式,很多的DM患者可能由于麻木以及位置觉异常无明显的症状,称为非痛性神经病变;但仍有13%～35%的DM患者存在痛性神经病变[1],表现为灼痛、电击样痛和锐痛;其次是酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛。二者有何区别,为什么不同的患者临床表现不一样,存在哪些危险因素,本综述将从危险因素、临床表现、诊断、治疗这几方面来进行痛性及非痛性神经病变的比较,以期更好地理解DNP,进一步研究DNP的发病机制,寻找新的治疗靶点。

1 危险因素

既往研究提示从DM进展到DNP的危险因素包括人口学特征、 DM类型、 生化检测等,但是由于痛性DNP的诊断标准及研究人群选择的差异,关于痛性DNP的危险因素存在一定的复杂性,目前尚不清楚。

1.1 人口学特征

一项816 例患者的横断面多中心研究[2]观察到女性痛性DNP的发生率高于男性,推断女性是患上痛性DNP的重要危险因素。性别的差异不仅会导致发病率的不同,还会带来神经病理性疼痛强度的差异。在前瞻性招募及回顾性分析的队列研究[3]中观察到女性的VAS 评分较男性明显增高。另有一项针对5 514例新诊断的 2 型糖尿病患者的横断面研究[4]提示DNP的发生与女性显著相关,但对痛性DNP没有提示作用。 此研究的研究对象和既往研究有所差异,可能也是导致结果不同的原因,临床医生对性别等高危因素无法干预,但它能提高临床医生对高危患者识别的意识。

1.2 DM类型

究竟哪一种DM和痛性DNP更为相关,在英格兰西北部的15 692例DM患者进行的观察性研究[5]中发现2型DM患者出现痛性DNP症状的风险是1型DM患者的两倍,并且不受神经病变严重程度、胰岛素使用、足部畸形、吸烟或饮酒等因素的影响。然而关于中东地区4 097例患者的研究[6]却认为1 型DM患者进展为痛性DNP的风险更高。以上研究结果的差异可能和研究人群的异质性有关,后续可开展针对不同人群的多中心研究,以期更深入地探讨DM类型和痛性DNP的关系。

1.3 生化检测

1.3.1 糖化血红蛋白(HbA1c)水平:HbA1c水平常作为DM控制的监测指标,它在预测痛性DNP风险中的作用仍有一定争议。一项包含1 040例2型DM患者的横断面研究[7]提示高 HbA1c和接近正常的平均空腹血糖水平与2型DM患者出现痛性DNP的风险显著相关。这项研究强调了HbA1c在痛性DNP发展中的作用,管理HbA1c、优化整体血糖控制可能对预防痛性DNP有一定的作用。但也有研究分析了1型[8]及2型[9]糖尿病痛性DNP与非痛性DNP患者,HbA1c水平无显著差异。

1.3.2 DM肾病相关检测:作为DM常见的并发症, DM肾病已被证实和周围神经功能密切相关[10], 它与痛性DNP也有一定的联系。一项观察性横断面多中心队列研究[11]包含了232例DM患者,发现在DM肾病的标记物中,痛性DNP 和非痛性DNP的区别在于血清肌酐的异常升高和肾小球滤过率异常降低。一项包含2 837例2型DM患者的研究[12]则提示蛋白尿≥300 mg/g的患者发生痛性DNP及非痛性DNP的概率未有明显差异,但当蛋白尿≥ 500 mg/g时,更容易出现痛性DNP。以上研究均提示DM肾病可能是痛性DNP的危险因素,在临床诊疗中,对于已经合并较严重DM肾病的患者应重点关注,防治痛性DNP的发生。

1.3.3 血脂水平:高脂是DM的重要的危险因素,同时DM也会加剧高脂血症的进展,但DM患者的脂质水平对DNP的发展以及DNP风险的预测价值仍有一定争议。美国一项关于630例DNP患者的研究中,68%的患者诊断为痛性DNP,与无痛DNP相比,二者甘油和高密度脂蛋白水平没有显著差异[13];而另一项针对100例2型糖尿病成人的横断面队列研究观察到血清胆固醇水平的降低尤其是低密度脂蛋白水平的降低与神经损伤、神经传导速度和幅度下降有关[14]。因而推测血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平的降低可能是DNP患者从无症状状态进展到严重疼痛状态的原因。临床医生要密切关注这类患者血脂水平的变化,并将其作为痛性DNP风险预测的指标。未来还可在这个方向进行靶向药物的开发,调节脂质代谢的同时治疗DNP。

总之,目前关于痛性DNP特异性预测因子的研究数量有限,因而痛性DNP的危险因素并不确定。除以上提及的危险因素之外。维生素 D 缺乏和不足[15]、高度焦虑、抑郁和睡眠障碍等社会心理因素[16]也与痛性DNP有一定关系。此外,肥胖、生活方式等与痛性DNP的关系也需要进一步研究。

2 临床表现

DNP是指排除其他原因后,DM患者出现的周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。最常见的早期症状是由小纤维神经病变引起的,表现为疼痛和感觉异常。DNP若累及大神经纤维则导致麻木以及位置觉异常。痛性DNP是指由于DNP 导致的疼痛,表现为灼痛、电击样痛和锐痛;其次是酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛;通常患者夜间症状更严重,多影响下肢和足部。而部分无症状的DNP则称之为非痛性DNP。

痛性DNP患者睡眠障碍、抑郁及焦虑发生率高[16],且较非痛性DNP患者,小纤维神经病变症状问卷评分更高、生活质量评分(SF-36) 更低[17]。此外,与非痛性DNP相比,痛性DNP还会出现工作效率和就业能力的降低。

3 诊断

早期DNP患者常出现温或冷感觉异常或者自主神经功能障碍,提示小神经纤维功能受损。因此目前临床上常用定量感觉检查、皮肤活检、角膜共聚焦显微镜等技术对小纤维神经病变进行诊断,也用于痛性与非痛性DNP鉴别的研究。

3.1 定量感觉检查

定量感觉检查是指使用特定设备测量轻触觉(或压觉)、振动觉、温度觉(冷觉、温觉)的阈值,广泛地应用于皮肤、内脏或者深层组织感觉的测试,定量地评价感觉神经功能。一项包含43例痛性及非痛性DNP的研究[15]观察到,定量感觉检查在小纤维功能方面无法区分这两组患者。和其他神经病变不同的是,有横断面研究[18]提示痛性DNP患者的热痛的平均z分数显著低于非痛性DNP患者(提示热痛低敏感性);而对于机械痛而言,痛性DNP与非痛性DNP差异较小。以上研究的结果提示定量感觉检查可能对不同疼痛程度痛性DNP患者的感觉表型有一定的区分作用,后续的研究可进一步进行验证,并在临床实践中推广。但是对于早期的小纤维病变,定量感觉检查的鉴别作用仍然较为有限,可能需要皮肤活检对小神经纤维的功能和结构进行研究和分析。

3.2 皮肤活检

皮肤活检是诊断小纤维神经病变的常用方法,通过皮肤活检技术定量检测表皮内神经纤维密度 (intraepidermal nerve fiber density,IENFD)来评估小纤维神经病变是目前诊断小神经病变的金标准;除了观察神经纤维形态学特征,皮肤活检还可以测量功能标记物进一步对痛性及非痛性DNP进行鉴别,但它的鉴别诊断意义还有待研究。标记蛋白基因产物(PGP)9.5的表皮内神经纤维密度在痛性和无痛DNP患者之间没有差异[19];但与无痛性DNP患者相比,痛性DNP患者含有 P 物质和降钙素基因相关肽的真皮肽能纤维密度增加。此外,一项研究对60例DNP患者的皮肤进行了活检,揭示了与无痛性DNP患者相比,痛性DNP患者的巨噬细胞密度增加,提示先天免疫系统可能参与了DNP患者神经性疼痛的发病机制[20],后续可检测活化巨噬细胞的标志物进行进一步研究。

3.3 角膜共聚焦显微镜

角膜共聚焦显微镜是通过对角膜神经快速、无创、准确的成像来诊断DNP的方法,用于对小纤维病理进行成像和量化,对 DNP 诊断有重要意义,但其在痛性DNP及非痛性DNP的鉴别中发挥何种作用目前尚无定论。91例1型DM患者的研究中观察到痛性DN患者较非痛性DNP相比,角膜神经纤维密度、分支密度、长度显著降低,角膜神经纤维迂曲却没有差异[8]。另有研究[17]未区分DM患者类型,得出了类似的结论,提示与无痛性DNP相比,痛性DNP患者角膜神经纤维密度、分支密度、长度明显降低。痛性DNP患者角膜神经分支密度更大,可能与角膜神经在痛性DNP患者中的再生有一定关系[21]。以上研究验证了角膜共聚焦显微镜在DNP早期检测中的重要作用,但研究的样本量有限,后续需要更大样本量的研究进一步确认异常角膜共聚焦显微镜与痛性DNP的关系。

4 治疗

由于DNP发病机制的复杂性,目前对其发病机制的了解有限,因此DNP的治疗具有一定的挑战性,控制血糖、对症治疗、改善身体机能和生活质量仍是治疗的基石[22]。近期英国国家卫生和临床技术优化研究所(NICE)对包含DNP在内的神经病变提出防治建议。相较于非痛性DNP,痛性DNP的治疗还需应用某些止痛药进行治疗, 目前最常见的药物包括加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、度洛西汀、曲马多、他喷他多等[22]。其他类型的抗惊厥药(如丙戊酸)亦可用于痛性DNP的治疗;此外,用于痛性DNP治疗的药物还包括局部用药(如5%利多卡因药膏、硝酸盐、辣椒素等);另外还有一些根据痛性DNP发病机制研发的药物(如Nav通道拮抗剂)也正在试验中[22],需要大样本和可靠的多中心临床试验进一步验证,以获得更切实有效的治疗效果。此外,对于难治性痛性DNP患者,脊髓刺激[23]或背根神经节刺激[24]可显著缓解患者疼痛,改善生活质量,对常规治疗反应不足的此类患者可以考虑。

对于已经存在痛性DNP高危因素的患者,疾病早期应加强对的小纤维神经病变进行诊断,定量感觉检查、角膜共聚焦显微镜对于痛性及非痛性DNP的鉴别作用仍然较为有限;通过皮肤活检可以观察神经纤维结构,亦可测量功能标记物,但对于痛性DNP的鉴别作用还需要进一步考量,且需要加强对疼痛严重程度的判断。确诊痛性DNP之后,应根据临床指南推荐尽早使用一、二线药物。未来需要对痛性DNP的发病机制进一步探讨,以寻求新的治疗靶点。