基于FAERS 数据库的利奥西呱不良事件信号挖掘*

刘 芳，陈 静，张丽新，成 华△

（1.首都医科大学附属北京潞河医院，北京 101149； 2.内蒙古自治区人民医院，内蒙古 呼和浩特 010017）

利奥西呱为口服的可溶性鸟苷酸环化酶受体激动剂，适用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）且世界卫生组织心功能分级（WHO-FC）为Ⅱ级/Ⅲ级的成年患者或动脉型肺动脉高压（PAH）且WHO - FC 为Ⅱ级/Ⅲ级的成年患者，以改善患者的运动能力。2013年在美国上市，2014 年初日本及欧洲批准用于治疗CTEPH 和PAH［1］，2018 年9 月在中国上市。目前，关于利奥西呱安全性的研究多为临床试验，暂无上市后基于大数据的药品不良事件（ADE）信号的系统性研究。美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）收集了由不同地区医疗保健专家、制药厂商、患者等自发上报的ADE 报告，每季度更新1 次。本研究中基于FAERS 数据库挖掘利奥西呱的ADE 信号，以期为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

通过OpenVigil 2.1 数据平台收集FAERS数据库自建库起至2022 年3 月31 日有关利奥西呱的ADE 报告，分别以“Riociguat”“Adempas”为检索词进行检索。

1.2 数据提取与筛选

剔除原始数据中重复上报和ADE 为空白或非目的药品名称的报告，清洗数据，为减少“适应证偏倚”（将处方药物的适应证报告为ADE）的影响，本研究中将与药物适应证相关的首选术语（PT）删除，获得目标药物的ADE 数据。根据《ICH 国际医学用语词典》25.0 版（MedDRA 25.0）中的PT 和系统器官分类（SOC）对ADE进行分类。

1.3 数据挖掘

采用频率法检测利奥西呱的ADE 信号，统计指标为报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR）［2］。基于比例失衡测量法（表1 和表2）计算ROR与PRR，当目标ADE出现频率高于整个数据库背景频率的阈值时，则代表出现1 个ADE 信号，且ROR和PRR越大，ADE 信号越强，说明目标药物与目标ADE 之间的统计学关系越强。纳入同时满足ROR法和PRR法信号要求的ADE。

表1 比例失衡测量法四格表Tab.1 Four grid table for proportional unbalance measurement method

表2 比例失衡测量法计算公式Tab.2 Calculation formula for proportional unbalance measurement method

2 结果

2.1 ADE 报告的基本情况

共收集到以利奥西呱为首要怀疑药物的ADE 报告6 551 份，涉及患者6 551 例；报告数据来源于39 个国家，其中上报数量排名前3 的国家分别为美国（84.69%）、日本（3.01%）、加拿大（2.69%），中国仅上报2 例；男女比例为1∶2.22；年龄≥60 岁的患者占比最高（54.24%）；结局以死亡和住院治疗为主，分别占33.86%和33.83%。详见表3。

表3 利奥西呱ADE报告基本信息（n=6 551）Tab.3 Basic information of riociguat ADE reports（n=6 551）

2.2 各SOC 的ADE 报告与信号挖掘情况

挖掘到利奥西呱的ADE 信号584 个，排除适应证及产品问题、各类损伤、中毒及操作并发症、各种手术及医疗操作、各种先天性家族性遗传性疾病、社会环境等与药物治疗无关的信号167 个，最终获得ADE 信号417个，其中358个（85.85%）ADE 信号在中文药品说明书中未提及。涉及21 个SOC，SOC 报告数排名前5 的分别为胃肠道系统疾病、呼吸系统/胸及纵隔疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、各类神经系统疾病。详见表4。SOC 项下报告数排名前5 的ADE 和信号分析结果见表5，ADE 发生频次排名前10 的分别为死亡、呼吸困难、头痛、血压降低、外周水肿、头晕、恶心、腹泻、疲劳、液体潴留。

表4 利奥西呱ADE信号与累及系统/器官（n=417）Tab.4 ADE signals of riociguat and the involved systems /organs（n=417）

表5 利奥西呱各SOC项下报告数排名前5的ADE和信号分析结果Tab.5 Top five ADE reports under each SOC of riociguat and the signal analysis results

ROR法信号强度排名前50的ADE信号见表6，其中66.00%的ADE在中文药品说明书中未提及，检索文献以进一步分析，但均尚无相关报道。警戒信号排名前10的分别为肠梗阻、副鼻窦不适、缺铁性贫血、畏光、脑利尿钠肽升高、痔疮、低血糖、味觉障碍、味觉丧失、血压异常。

表6 利奥西呱ADE信号强度排名前50的PT（ROR法）Tab.6 Top 50 PT in the terms of signal intensity of riociguat - induced ADEs（ROR method）

3 讨论

3.1 OpenVigil 2.1 数据平台

FAERS 数据库为自发呈报数据库，上报的数据本身存在一定局限性，如上报信息不完整、报告不规范、重复上报等。OpenVigil 2.1数据平台基于外部药物数据库Drugbank 和drugs@FDA 对FAERS 数据库的信息进行映射，仅加载具有完整病例信息的报告。本研究中剔除了信息不完整的报告，故数据的质量更可靠，分析更完整［3］。

3.2 已知的ADE

ADE发生频次排名前10的分别为死亡、呼吸困难、头痛、血压降低、外周水肿、头晕、恶心、腹泻、疲劳、液体潴留。其中，呼吸困难和疲劳为利奥西呱中文药品说明书未提及的ADE。中文药品说明书记载，Ⅲ期临床试验中最常见的ADE 为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、腹泻和呕吐，与本研究中的5个信号重叠。日文药品说明书记载，呼吸困难、疲劳、鼻塞发生率为1%～10%，为常见ADE，说明本研究结果可靠。

CHEST-1 试验［4］结果表明，常见的严重药品不良事件（SAE）为肺动脉高压恶化、胸痛、咳嗽和右心室衰竭，2.5 mg 组（最大剂量）的药物相关SAE 包括肝酶水平升高、晕厥前期、急性肾衰竭、食管疼痛和食道肿胀、室上性心动过速、全身性水肿和颈部疼痛，甚至可能因脓毒症和咯血导致死亡。PATENT-1试验［5］结果表明，最常见的SAE 为右心室衰竭和咯血，药物相关的SAE包括胃炎和急性肾衰竭，其他ADE 包括国际标准化比值升高、活化部分凝血酶原时间延长、上呼吸道感染、背痛、血清肌酐水平升高、四肢疼痛和失眠。

一项纳入510 例CTEPH 患者的Meta 分析结果显示，利奥西呱的常见ADE 为消化不良和周围水肿，未观察到其他SAE，利奥西呱组患者头痛、头晕、鼻咽炎、恶心、呕吐、腹泻、低血压、上呼吸道感染、便秘、呼吸困难和咳嗽的发生率与安慰剂组比较无显著差异（P>0.05），但其导致消化不良和周围水肿的发生率较高［6］。

一项日本上市后监测的中期数据研究结果显示，利奥西呱治疗CTEPH 的患者中，19.5%报告了ADE，2.1%报告了SAE［7］。发生率不低于0.5%的ADE 分别为低血压（5.9%）、头痛（3.0%）、头晕（1.9%）、胃食管反流病（1.5%）、腹泻（1.3%）、恶心（1.0%）、腹部不适（0.9%）、外周水肿（0.8%）、消化不良（0.6%）、咯血（0.6%），超过0.1% 的SAE 为低血压（0.4%）、头晕（0.2%）、缺氧（0.2%）。

3.3 新的ADE 风险信号

由表6 可知，中文药品说明书未提及的ADE 风险信号有33 个，信号强度排名前10 的风险信号中肠梗阻、畏光、痔疮、低血糖、味觉障碍和味觉丧失在药品说明书及Ⅲ期临床试验中均未提及。在PubMed 数据库中暂未检索到相关ADE 的报道。由表4 可知，SOC 眼器官疾病、耳及迷路类疾病、肝胆系统疾病、良性/恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）、免疫系统疾病和内分泌系统疾病项下的ADE 信号在药品说明书及临床研究中均未提及。可见，临床应用利奥西呱时应密切关注头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、腹泻、呕吐、呼吸困难、疲劳等已知的ADE，以及肠梗阻、畏光、痔疮、低血糖、味觉障碍/ 丧失等药品说明书未提及的ADE，一旦发生应立即对症处理。建议患者在用药过程中注意饮食营养均衡，警惕可能出现的低血糖。

3.4 小结

本研究中基于FAERS数据库，利用ROR法与PRR法挖掘利奥西呱上市后的安全警戒信号，为合理用药提供参考。应重点关注利奥西呱可能引发的肠梗阻、畏光、痔疮、低血糖、味觉障碍、味觉丧失等药品说明书中暂未收录、但真实世界信号强度较高的ADE，应用该药前应做好评估，密切关注疾病进展，如发生ADE 及时采取干预措施，必要时停药，以降低临床用药风险。