儿童pro-B急性淋巴细胞白血病的临床特点及预后分析

郑留闯 翟慢慢 侯小萍

B前体急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)发生率约占儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)总患病率的80%,按照B细胞发育节段可分为早期前B-ALL型、前B-ALL型、普通前B-ALL型等3个亚型[1]。pro-B-ALL发生约占ALL总发生率的6%,患儿初诊白细胞(WBC)计数高,常伴有混合谱系白血病基因重排(MLL-r),预后较差[2]。目前对于儿童pro-B-ALL的临床特征和预后研究鲜少。本研究旨在分析儿童pro-B-ALL的临床特点及预后,为临床治疗方案制定提供参考。信息如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2015年4月至2017年6月就诊于本院的ALL患儿696例,均符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案)》[3]中ALL相关诊断标准,经遗传学、免疫学和形态学检查确诊,年龄≤14岁。入组患儿家长均签署知情同意书。本研究经医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

按照患者病情实施相应的治疗,诱导治疗采用CODPL方案(长春新碱、环磷酰胺、地塞米松、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶);巩固强化治疗采用大剂量阿糖胞苷、大剂量甲氨蝶呤等药物交替、序贯治疗;每6个月接受1次CODPL再诱导治疗,共2次;维持治疗:肌肉注射甲氨蝶呤和口服巯嘌呤,连续治疗3年。所有患儿均接受地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、三联鞘内注射预防中枢神经系统白血病。

1.3 疗效评估与随访

参考《血液病诊断及疗效标准》[4]评估疗效。骨髓增生活跃,白细胞<5%为完全缓解(CR)。随访截止至2020年10月30日,中位随访时间为30.0个月(范围5～66个月)。统计患者总生存率(OS):确诊至随访截止时间或死亡时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般特征

ALL患儿中pro-B-ALL发生率为6.18%(43/696),其中男性24例,女性19例;年龄4个月～14岁,平均(7.21±1.11)岁,年龄<1岁3例,1～9岁23例,≥10岁17例;初诊WBC计数(0.41～831.92)×109/L,平均(25.53±2.14)×109/L,≥50×109/L 15例,<50×109/L 28例;免疫表型中B系抗原CD20阳性5例(11.63%)、CD22阳性30例(69.77%);T 系抗原CD7阳性5例(11.63%);干/祖细胞抗原CD34阳性31例(72.09%),CD58 阳性22例(51.16%)、CD15阳性5例(11.63%);髓系抗原CD33阳性13例(30.23%),CD13阳性10例(23.26%)。融合基因中MLL-r阳性15例(34.88%),E2A-PBX1阳性1例(2.33%),BCR-ABL1阳性1例(2.33%),MLL-AF4阳性8例(53.33%)。

2.2 生物学特征与临床特征的关系

MLL-r阳性者初诊WBC≥50×109/L比例均较阴性者高,CD13、CD22阳性率均较阴性者低,差异有统计学意义(P<0.05);MLL-AF4阳性者初诊WBC≥50×109/L比例高于阴性者(P<0.05)。见表1。

2.3 治疗效果

诱导缓解治疗1个月后CR率为97.67%(42/43),最终43例患儿均获得CR;截至末次随访日期时有9例复发(20.93%),死亡6例,均死于复发。5年OS率为86.05%(37/43);初诊WBC<50×109/L者5年OS率高于初诊WBC≥50×109/L者,化疗3个月微小残留病灶≥1%者5年OS率低于化疗3个月微小残留病灶<1%者,差异有统计学意义(P<0.05);多因素分析显示,初诊WBC≥50×109/L、化疗3个月微小残留病灶≥1%是影响pro-B-ALL患者5年OS率的独立危险因素(P<0.05)。见表2、3。

表2 影响pro-B-ALL患者5年OS的单因素分析/例

表3 影响pro-B-ALL患者5年OS的多因素分析

3 讨论

pro-B-ALL是ALL的重要分型之一,其发生与环境、基因改变、遗传等因素密切相关,会引起出血、发热、贫血等,具有发病急骤、病情严重、病程短、预后差等特点[5]。pro-B-ALL存在明显的生物学和临床异质性,其中BCR-ABL1、E2A-PBX1、MLL-r均在本病中有所表达。本研究结果显示,43例pro-B-ALL中男性24例,女性19例;年龄<1岁3例,1～9岁23例,≥10岁17例;融合基因中MLL-r阳性15例(34.88%),E2A-PBX1阳性1例,BCR-ABL1阳性1例,MLL-AF4阳性8例,提示pro-B-ALL好发于10岁以下男童,MLL-r阳性表达率较高。本研究中,MLL-r、MLL-AF4阳性者初诊WBC≥50×109/L比例均较阴性者高,MLL-r阳性者CD13、CD22阳性率较阴性者低,再次证实MLL基因在pro-B-ALL发病机制中可能起到主导作用。

对pro-B-ALL中不同免疫抗原标志物的分析显示其与初诊时分子遗传学、临床特征异常和预后均存在密切关系[6]。免疫功能在pro-B-ALL发生进展中起到关键作用,其中B淋巴细胞是免疫系统中抗体产生的细胞,能分泌免疫球蛋白,特异性结合抗原,但不具备吞噬能力[7]。本研究结果显示,免疫型中B系抗原CD20阳性5例、CD22阳性30例;T系抗原CD7阳性5例;干/祖细胞抗原CD34阳性31例,CD58 阳性22例、CD15阳性5例,提示pro-B-ALL患儿常伴CD34、CD22、CD58高表达。除了分子遗传学和免疫抗原相关研究外,本研究还分析患儿预后情况,结果显示,诱导缓解治疗1个月后CR率为97.67%,最终43例患儿获得CR;截至末次随访日期时有9例复发(20.93%),死亡6例,5年OS率为86.05%(37/43)。提示化疗后患儿疾病可获得明显改善,预后生存率较高。进一步分析显示,初诊WBC≥50×109/L、化疗3个月微小残留病灶≥1%是影响pro-B-ALL患者5年OS率的独立危险因素。微小残留病灶是通过治疗CR后残留在体内的少量白血病状态,是临床评估治疗效果最客观、直接的依据,也是疾病复发的根源,微小残留病灶越大则患者复发风险越高,预后越差。pro-B-ALL发生与白细胞质、量的异常密切相关,WBC计数高低与患儿病情密切相关,其计数越高表明患儿病情越严重,预后越差,生存率越低。

综上所述,pro-B-ALL好发于10岁以下男童,常伴CD34、CD22、CD58高表达,远期生存率较高,且预后受初诊WBC与化疗3个月微小残留病灶影响。