老年卵圆孔未闭是否封堵？

韩文博，陈步星

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是左、右心房之间的开放交通，属于常见的先天性心脏结构异常，约25%的成年人存在PFO[1]。PFO相关疾病的临床表现多样，以不明原因卒中（隐源性卒中）、偏头痛为主，也可能出现短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、斜卧呼吸-直立低氧血症、不明原因晕厥，乃至非动脉粥样硬化性心肌梗死[2-4]。随着心脏介入技术的快速发展，PFO介入封堵因技术简单、手术成功率高、并发症较低等优势在临床应用愈加广泛，经导管封堵PFO已成为治疗不明原因卒中的一种安全有效手段。然而，目前大多数研究均不包括老年患者（＞60岁），老年患者发生静脉血栓的风险更高、睡眠呼吸暂停几率更大、合并PFO时分流更明显，可能增加PFO合并不明原因卒中的风险[5]，老年PFO人群能否从封堵治疗中获益，仍是亟需关注的问题。

1 PFO封堵术与不明原因卒中

1.1 封堵OR药物—目前的证据对于不明原因卒中（CS）合并PFO的患者，封堵PFO是否能减少卒中复发，相关研究一直在进行之中。反常性栓塞是PFO引起卒中的潜在机制之一[6,7]，早在20世纪90年代，一项纳入了36例反常栓塞合并右向左分流患者的观察性研究表明，经导管封堵PFO可减少卒中复发风险[8]。2011年Luermans等[9]的一项包括120例PFO合并隐源性卒中的老年患者（≥55岁），平均随访4.2±1.9年的研究显示，与年轻患者（＜55岁）相比，老年隐源性卒中行PFO封堵后，卒中或TIA的再次发生率更高（2.4%vs.0.6%），获益有限。2012年和2013年在《新英格兰医学杂志》上发表的3项临床随机对照试验，即CLOSUREⅠ、PC和RESPECT的研究结果[10-12]显示，在预防卒中复发方面，PFO封堵术并不优于药物治疗。2016年Scacciatella等[13]对55岁以上患者PFO封堵后卒中复发率进行观察，该研究共纳入458例因隐源性卒中接受PFO封堵术的病例，其中老年组（≥55岁）151例，平均随访4.5±2.8年后，显示老年患者的缺血性卒中复发率更高（0.3%vs.4.0%）。Merkler等[14]研究显示，对60岁以上人群行PFO封堵，其手术相关的不良事件风险明显高于60岁以下人群（10.9%vs.4.9%）。

2017年9月，新英格兰医学杂志刊登了包括CLOSE、REDUCE和RESPECT研究的远期随访结果[15-17]，均表明PFO封堵联合抗血小板治疗CS合并PFO患者，其卒中复发风险显著低于单纯抗血小板组。2018年美国心脏病学会杂志（JACC）上发表了一项关于亚洲人高危PFO的DEFENSE研究[18]，结果显示相较于单纯药物治疗，经导管封堵 PFO能降低高风险型PFO患者卒中的发生和（或）复发概率。同年国内付强等[19]的一项研究纳入不明原因卒中合并PFO患者60例，其中最大年龄68岁，中位随访12个月后，仅1例脑梗死复发，无新发心房颤动发生，该研究结果提示，经导管PFO封堵术治疗不明原因卒中合并PFO安全、有效，预后良好。2019年Takafuji等[20]的研究纳入了14例＞60岁且合并高风险型PFO的老年患者，行封堵术后随访2.6±1.8年，无再发卒中和手术相关不良反应发生，该研究结果表明，对于合并高风险型PFO的患者，可适度放宽封堵治疗的年龄限制。也有研究者对6项随机对照试验进行Meta分析，提示高风险型PFO患者在PFO封堵术中获益更明显[21]。另一项包含了3627例中位随访时间3.7年的Meta分析结果显示[22]，经封堵后卒中发生率显著降低，绝对风险降低了2.11%，相对风险降低了50.5%，但同时增加了房颤风险。

2017年加拿大卒中最佳实践建议首先更新了卒中的二级预防指南[23]，将经导管封堵PFO提高到A级证据水平。同年，我国制定了首部《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》[24]，对于无封堵禁忌的CS合并高风险型PFO患者，建议行PFO封堵联合抗血小板治疗。2018年，德国神经病学学会等更新了其PFO并发CS的治疗指南[25]，对年龄16～60岁的CS患者，若合并中、大量右向左分流（RLS）的PFO，建议行导管封堵术（推荐级别Ⅰ类，证据水平A）。同年英国医学杂志（BMJ）专家临床指南意见指出[26]，对于年龄＜60岁，伴CS的PFO患者，在降低卒中复发风险方面，经导管封堵PFO联合抗血小板治疗优于单纯抗血小板治疗。2019年来自欧洲8个科学学会的专家，撰写了PFO管理的欧洲共识[27]，将年龄上限放宽至65岁，并评估PFO与CS、TIA或系统性栓塞是否存在因果联系，若存在建议经导管封堵。随后，法国、希腊和意大利等国[28-30]均更新了相关指南或共识，提高了PFO封堵的级别。2020年4月，美国神经病学学会组织了神经内科、心脏内科和影像科等多学科的专家制定了PFO与卒中的二级预防指南[31]，提出＜60岁的PFO患者，栓塞性脑梗死未确定其他卒中机制，建议行PFO封堵术（证据水平C）。2021年我国制定了《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》[32]，建议年龄介于16～60岁，血栓栓塞性脑梗死伴PFO患者，未发现其他卒中发病机制，且PFO伴房间隔膨出瘤（ASA）或中、大量RLS或直径≥2 mm，建议行经导管封堵PFO术（Ⅰ类，A级）。总体来看，多数国内外指南和专家共识对PFO封堵的适应证仍限制在60岁以下，而60岁以上的老年PFO是否需要封堵治疗，仍存在争议。

1.2 高风险型PFO特点与CS密切相关的PFO往往有特定的解剖结构与功能特征，称为高风险型PFO。高风险型PFO的特征[33,24]：长隧道PFO、较大量RLS、合并房间隔瘤或房间隔活动度大、右心房内的Chiari网状结构和冗长的下腔静脉瓣、小夹角PFO等。有学者根据PFO的解剖结构和房间隔特征，将其分为简单型PFO和复杂型PFO两种类型[35]。简单型PFO的特征为：长度短（＜8 mm）、无房间隔膨出瘤、无过长的下腔静脉瓣或希阿里氏网、无肥厚的继发间隔（≤10 mm）及不并发房间隔缺损（ASD）；不能满足上述条件者为复杂型PFO，包括：长隧道型（≥8 mm），并发ASA，复合病变型，继发间隔过厚（＞10 mm），过长的下腔静脉瓣或希阿里氏网，左房侧多发出口，主动脉根部扩张引起解剖异常。

经食管超声心动图（TEE）、实时三维超声及经胸超声心动图声学造影（cTTE）及经食管超声心动图声学造影（cTEE）近年来广泛用于PFO的解剖结构及RLS的评估，为高风险PFO患者提供了有效的检查方法。针对多数高风险型的PFO患者，临床应采用积极干预策略，预防脑卒中。对于老年PFO患者，高风险型PFO可作为封堵治疗的指征[20]，但需更多循证医学证据支持。

1.3 PFO相关卒中影像学特征对于PFO相关脑梗死的影像学特征目前尚无定论，且易与其他心源性脑梗死相混淆。von Sarnowski[36]与He等[37]研究了前循环、后循环脑梗死患者的病因分布，发现青年患者中，PFO相关脑梗死多为后循环梗死。Bonati[38]与Huang等[39]关于PFO相关脑梗死与颅内动脉夹层相关脑梗死的研究观察到，PFO相关脑梗死多为单发皮质或皮质下梗死。PFO相关脑梗死多累及后循环、皮质梗死多见的特点，可能与PFO的结构有关。Stecco等[40]认为，PFO的结构导致通过PFO的栓子微小，易形成单发或多发小梗死，闭塞大部分的脑血管末端分支，引起皮质或皮质下梗死，呈后循环受累为主。老年患者常有导致卒中的其他因素，如动脉粥样硬化、心律失常和小动脉（腔隙性）疾病，了解其中的影像学差异有助于更好地识别PFO相关脑梗死。

2 PFO封堵术与偏头痛

目前认为偏头痛与PFO有关，尤其是先兆型偏头痛，患者PFO发生率为40%～60%，且此类患者卒中的风险更高[41]，然而PFO合并偏头痛是否能从PFO封堵术获益仍存在争议。目前已完成的评价PFO封堵术对偏头痛疗效的3项随机对照试验（MIST、PRIMA和PREMIUM研究）的结果均为阴性，均未达到预期的主要终点[42-44]。3项RCT研究未得出阳性结论，可能与入选患者偏头痛的基线发作频率较低、主要研究终点的设定缺乏一致的标准，以及封堵术后没有充分评估残余RLS等因素有关。

然而，Elbadawi[45]、Kheiri等[46]对几个RCT结果的次要研究终点进行荟萃分析后发现，封堵组偏头痛发作频率和持续时间显著降低；与药物治疗组相比，有先兆症状的患者或有脑血管病史的患者在接受封堵治疗后，头痛症状的改善也存在统计学差异。He等[47]公布的5年随访结果亦表明，无论接受封堵术与否，头痛影响测验-6（HIT-6）、偏头痛残疾程度评价问卷（MIDAS）评分和偏头痛持续时间评价，组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。同时，三大临床试验均缺乏对卵圆孔未闭封堵术后心脏功能的评价，特别是术后残留分流。2020年，美国哈佛大学医学院麻省总医院发表一项关于卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛和术后残留分流对封堵效果影响的研究，纳入110例行卵圆孔未闭封堵术的偏头痛患者，结果显示，未出现残留分流的患者偏头痛发作频次减少≥50%占比更高，为出现残留分流患者的4.60倍[48]。

3 展望

基于目前循证医学证据，封堵治疗作为一种安全、有效的干预方法，在未发生脑卒中但存在高危因素的PFO患者（≤60岁）的一级预防及PFO伴有CS的二级预防中具有重要意义。对于老年（＞60岁）不明原因卒中患者，合并高风险型PFO可作为封堵治疗的指征，但仍需更多证据支持。另一方面，尽管多年来临床上已将经导管封堵PFO作为治疗偏头痛的有效手段之一，但循证医学研究尚存争议，尤其是老年人群，行PFO封堵治疗仍需更多的临床证据支持，药物治疗是偏头痛的首选疗法。而对于频发先兆型偏头痛、合并隐源性脑卒中和高危卵圆孔未闭（如重度右向左分流、房间隔动脉瘤等）的老年人群，卵圆孔未闭封堵术可能使其获益。此外，对于60岁以上人群封堵相关并发症、封堵术后抗血小板及抗凝药物的选择和持续时间等问题，仍存在诸多争议，有待进一步研究和关注。