儿童气道功能损伤评估的研究进展

周丽岩, 王育民

呼吸系统疾病是儿科系统中最常见的疾病,发病率占首位,对于儿童的生长发育、生活质量以及心理健康均产生重要影响[1]。儿童患者因气道相对狭窄、黏膜柔弱、血管丰富等特点,导致呼吸系统疾病多发[2]。同时,伴随着科技及城市化的不断发展,环境成为儿科呼吸系统疾病的重要危险因素,通过作用于人体免疫调节系统加速呼吸疾病的发生发展,对气道产生不可逆的损害。明确气道病变部位实现精准化治疗是目前规范诊疗的重点。近年来多项研究表明小气道病变存在于大多数呼吸系统疾病中,国内外有学者常用的气道检测技术评估小气道功能障碍的效果进行了初步总结[3-4],若将这些技术应用于大中气道,它们又是否能很好地发挥作用。本文将对目前临床上用于评估气道功能损伤的大部分检查技术的研究及应用进展进行综述。

1 肺功能测定

1.1 肺通气功能测定 在儿童中最常应用于支气管哮喘以及慢性咳嗽的诊断和治疗评估。其指标中包括了反映大气道和中央气道功能的1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in on second,FEV1)、FEV1与用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值(FEV1/FVC)、呼气峰流量(peak expiratory flow,PEF)、用力呼出25%肺活量时的瞬间流量(FEF25)以及反映小气道功能的FEF50、FEF75、最大呼气中期流量(maximum midexpiratory flow,MMEF)。在哮喘疾病中,根据最新的全球哮喘防治倡议(global initiative for asthma,GINA)指南,目前仍使用大气道指标FEV1和PEF作为哮喘的诊断标准,但最近几年人们似乎越来越重视FEV1/FVC的重要性。有文献中指出,FEV1降低可见于许多其他肺部疾病,但FEV1/FVC低于正常值下限,则可表明呼气气流受限。我国使用FEV1/FVC≥0.8作为儿童正常值的低限[5]。小气道参数FEF50、FEF75、MMEF75/25三项中其中2项低于正常值下限<65%预计值则提示小气道功能障碍[6]。但该结论成立的前提是,FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC均在正常范围,若出现同时下降,应判断为通气功能障碍,则无需考虑小气道问题。MMEF被认为通常在其他肺功能指标发生变化之前即出现改变,该指标提示气道阻塞更为敏感。Rao等[7]指出,若以MMEF75/25改善率>30%作为支气管舒张试验阳性指标时,可显著提高支气管舒张试验对儿童哮喘诊断的敏感性。结合以上特征,临床上应用最多的还是以FEV1为主的大气道指标,小气道指标的判读标准仍需大量的研究进一步明确。

1.2 脉冲震荡 传统肺通气功能测定对于患儿的配合程度要求较高,往往5岁以上儿童才能很好地完成该项检测。脉冲震荡技术(impulse oscillometry system,IOS)在一定程度上弥补了肺通气功能测定在年龄上的限制,因其在平静呼吸下即可进行,可用于3岁以上儿童,适用范围更广。指标有呼吸阻力(R)、电抗(X)和阻抗(Z)值。R5(频率为5 Hz下的气道阻力)代表整个气道总阻力,R20表示中心气道阻力,由此人们推测R5与R20差值反映周边气道阻力。X5(5 Hz下的电抗值)代表周边弹性阻力,电抗面积(area of reactance,AX)代表在5 Hz(X5)和共振频率(Fres,电抗为0时的振荡频率)之间的电抗下面积,均为小气道指标[8-9]。国外的文献中已经提示了对于各项指标变化的解读[9-10]。当近端呼吸道阻塞时,R5、R20升高,X5绝对值、Fres正常,R5与R20差值为0。周边气道阻塞时,R5增加,R20正常或轻度增加,X5绝对值增加,Fres增加,R5与R20差值显著升高。还有一种情况与周边气道气道阻塞相似,X5绝对值和Fres增加,但不同的是R5、R20正常,R5与R20差值正常,提示限制性疾病。AX与肺顺应性、小气道通畅性有关,但目前尚无正常预计值。国外的临界值为R(包括R5和R20)占预计值百分比150%以下,而国内报道中[11]中采用R<120%预计值;X5实测值>预计值-0.2 kPa/(L·s);Fres<预计值+10 Hz。关于IOS的应用,临床上已经有许多地区和机构将其作为肺活量测定的补充检查,辅助儿童哮喘的诊断。近年来,学者们通过对IOS评估哮喘的治疗反应以及控制水平进行观察发现,相较于肺通气功能测定,脉冲震荡能够更敏感地提示气道阻塞,对于哮喘控制水平差的患者有更好的反应性能[12-13],尤其是R5与R20差值和AX,能够在超过80%的研究人群中正确地将哮喘控制分类[10]。现如今该技术所面临的问题是,参数变异度较大,需要进行严格的质量控制,除此之外,尚无标准的预计值以及排除年龄等影响因素的研究。

1.3 潮气呼吸肺功能 鉴于常规肺功能检测的年龄限制特点,我国在20世纪90年代开展了潮气呼吸流量-容积曲线(tidal breathing flow volume cure,TBFV)法,也称潮气呼吸肺功能,适用于婴幼儿。主要参数有每公斤体质量潮气量(tidal volume,VT/kg)、呼吸频率(respiratory,RR)、吸气时间(inspiratory time,Ti)、呼气时间(expiratory time,Te)、Ti/Te、TBFV环,大气道参数潮气呼气峰流速(peak tidal expiratory flow,PTEF)、剩余75%VT时的PTEF(TEF75)、呼气中期流量与吸气中期流量比值(TEF50/TIF50),小气道参数达峰时间比(time to peak tidal expiratory flow as a proportion of expiratory time,TPTEF/TE)、达峰容积比(volume to peak expiratory flow as a proportion of exhaled volume,VPEF/VE)、TEF50、TEF25[14-16]。VT/kg国外参考值7～9 mL/kg,我国婴幼儿正常参考值6～8 mL/kg[14,17]。Ti/Te正常比为1∶1.0～1∶1.5,该指标可对呼吸受阻类型作出初步判断。TPTEF/TE作为反映小气道功能的重要指标,国内取28%～55%为健康婴幼儿正常范围,低于28%提示气道阻塞,23%～28%为轻度,15%～22%为中度,<15%为重度。VPEF/VE提示小气道阻塞的作用基本与TPTEF/TE相似,且研究显示二者存在90%以上的相关性。潮气呼吸肺功能主要用于婴幼儿喘息性疾病的诊疗,近20年来支气管哮喘的发病年龄逐渐下降,婴幼儿患哮喘的比率大大增加,通过该技术可及时发现小年龄患儿的气道受损情况,尽早做出干预,减少远期并发症[16,18]。除此之外,TBFV广泛应用于如支气管肺炎、毛细支气管炎等呼吸道感染性疾病[19]。最近几年学者们加强了TBFV对伴有支气管肺发育不良早产儿肺功能监测的研究。故潮气呼吸肺功能在新生儿以及婴幼儿呼吸系统疾病中发挥了重要作用,但专家们也提到,该检测易受多种因素影响,目前国内外尚没有控制变量后的大样本数据提示各项参数的标准参考值,需要进一步地研究。

1.4 体积描记法 是一种肺容量测定法,同时可测定气道阻力,提供了与空气滞留和肺泡过度充气有关的信息。其按适用年龄可分为适用于5～6岁以上年长儿以及成人的体描法(以下简称年长儿体描法)和婴幼儿体描法(<5岁),临床中以年长儿体描仪为主,婴幼儿体描仪尚处于研究阶段。体描仪的原理是基于Boyel定律,箱内气体压力和容积的乘积保持恒定。在平静呼气末关闭阻断器阀门以阻断气流,嘱受试者进行浅快呼吸,目的平衡口腔压与肺泡压从而得到口腔压-箱内压曲线,通过该曲线斜率可得到阀门关闭时的胸内气体容积,进而计算出功能残气量,结合呼气流量可计算出气道阻力。进一步测定肺总量、残气容积。其他指标还包括气道传导率、比气道阻力、比气道传导率[11,20-21]。现有的指南中,尚无针对该检测大小气道指标的划分,部分文献中提到气道阻力在存在明显小气道阻塞时可升高,尤其当哮喘急性发作期时可升高超过正常值的3倍,但轻度小气道阻塞或某些疾病早期气道阻力也可表现为正常,并且该指标并不完全专用于小气道[3-4,22]。关于婴幼儿体描法的参考值有部分报道,但结果却不完全统一,且样本数较小。体描法在临床中的应用并不广泛,需要掌握适应证及禁忌证,尤其是婴幼儿体描法,其技术本身存在多种局限性,导致目前该技术的相关报道非常少,未来有待进一步开展,相信会在婴幼儿肺发育、阻塞性肺疾病以及新生儿、早产儿疾病等方面发挥不可替代的作用[23]。

1.5 惰性气体冲洗 惰性气体冲洗技术也称为气体稀释法,是一种以“对流-扩散”机制产生通气不均匀性为原理的测量肺部气体混合效率的方法,目前认为该技术是检测慢性肺部疾病早期小气道损害的敏感工具。惰性气体冲洗技术分为单次呼吸氮冲洗和多次呼吸氮冲洗。单次呼吸氮冲洗需要受试者进行一定的配合,目前仅适用于年龄较大的学童(10岁及以上)和成年人,检测方法是先使受试者用力呼气至残气位,缓慢吸入纯氧后缓慢呼气,使肺容量升至肺总量位再次下降到残气位,对呼出气中氮气的浓度变化进行连续分析[24]。多次呼吸氮冲洗无需配合用力呼吸,而是反复吸入纯氧,并保持固定的呼吸速率,测定整个操作过程的呼出氮气体积,婴幼儿在镇静下也可完成,故使用年龄范围更广,但耗时相对较长。该检测指标包括:功能残气量(氮气总体积除以测得的氮气浓度差)、肺清除指数、传导区通气不均一性指标(conductive ventilation heterogeneity,Scond)和腺泡区通气不均一性指标(acinar ventilation heterogeneity,Sacin)。研究显示Scond和Sacin可在疾病早期发生变化,在反映小气道方面相较于肺活量测定更为敏感。呼吸氮冲洗技术(breath nitrogen washout,BNW)总体应用较少,尤其在儿童患者中,婴幼儿选择六氟化硫居多。截至目前,在支气管哮喘[25]、肺囊性纤维化[26]、新生儿支气管发育不良[27]等疾病中已经有相关报道。但至今为止尚没有适用于我国儿童的标准化参考值,且因其价格相对昂贵,操作耗时,造成了临床应用的诸多局限性。未来还需进一步加强对该技术的研究,有望可以成为早期小气道损伤的敏感诊断工具。

2 炎症测定(呼出气一氧化氮)

近二十年来,呼出气一氧化氮检测的应用逐渐广泛。气道内的一氧化氮是由底物L-精氨酸在诱导型一氧化氮合酶的催化下生成,产生于气道上皮细胞,可反映Ⅱ型气道炎症。其作为一种无创性检测,可作为呼吸系统疾病诊断和鉴别诊断的依据,近年来也作为慢性气道炎症对激素治疗水平的评估。根据呼出的气流流速不同可以分为鼻呼出气一氧化氮(fractional concentration of nasally exhaled NO,FnNO)、口呼出气一氧化氮(fractional concentration of exhaled NO,FeNO)以及肺泡一氧化氮浓度(concentration of alveolar exhaled NO,CaNO)[28-29],其中FeNO为大气道指标,CaNO反映肺泡及小气道炎症。2011年美国胸科协会推荐以20×10-9mol/L作为儿童FeNO的临界值[30],2020年我国一项最大的全国多中心研究中指出针对不同年龄段儿童采取不同的界值范围[31]。而CaNO和FnNO目前国内外尚无公认的临界值,我国根据不同的研究结果报道了推荐使用的正常值[32]。因气道炎性损伤可导致通气功能的下降,故最近,呼出气一氧化氮与肺功能的相关性成为新的研究热点[33],但现有报道中得出的结论并不一致,具有很大争议性,针对儿童患者的研究更是少之又少。总体来说,呼出气一氧化氮测定已经用于多种呼吸道疾病,主要用于支气管哮喘的辅助诊断、炎症分型、治疗评估和管理。根据《儿童支气管哮喘规范化诊治建议(2020年版)》[34],FeNO检测值受到多种因素干扰,单次检测的临床意义受到一定程度限制,但其动态检测对于判断治疗效果、监测控制用药依从性以及选择停药时机具有辅助意义。故还需要大量研究进一步明确众多干扰因素对FeNO所产生的影响,尽快通过多中心研究制定适用于我国儿童的CaNO、FnNO正常参考值是必要的。

3 影像学

3.1 CT CT目前在呼吸系统中的应用已经非常成熟。普通平扫CT可用于气道异物、肺部炎性实变、胸部占位性病变等,但若需要判断大小气道和周围肺实质的细微结构,通常需借助高分辨率CT(high resolution computer tomography,HRCT)。HRCT为薄层扫描(1～2 mm),可以清楚显示肺小叶水平和气道的细微结构和病变,测定指标包括气道壁及管腔测定、空气潴留测量。因其成像最小能显示的支气管管径(3 mm)大于小气道的管腔内径,故HRCT无法直接评估小气道的气管结构,针对气道壁厚度的测定均体现在大中气道[3,35],包括气道壁厚度、气道外径、气道厚度/气道外径、气道壁面积(wall area,WA)、体表面积矫正后WA、WA占气道总面积百分比(WA%) 等,这些指标升高可提示气道重塑,但至今尚无统一的评判标准。国内有研究显示正常成年人右上叶尖段支气管气道壁厚度约为1 mm,超过1 mm通常提示气道壁增厚[36-37],儿童的数据尚无相关报道。其他研究还发现,轻、中和重度持续哮喘患者均存在气道壁增厚,且与病情程度呈正相关[37-38]。HRCT对气道空气潴留的测量是间接反映小气道变化的良好指标,常用的有肺实质低衰减区比例(ratio of low attenuation area,LAA%)和呼气相与吸气相平均肺密度的比值(the expiration to inspiration ratio of mean lung density,MLDE/I)。除此之外,HRCT还可直接观察某些特征来判断气道病变的情况,大中气道可见支气管扩张、黏液阻塞,小气道因管壁增厚、管腔狭窄等产生“马赛克衰减”征象。但综合目前的研究情况来看,HRCT技术大多应用于成人支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病,在儿童中极少使用,可能与其辐射剂量大有关,但无法否认的是HRCT相较于通气功能及炎症测定具有其独有的优势和不可替代性。下一步是否能够在儿童患者中实现广泛应用,降低辐射剂量,还需要更多的研究来探索。

3.2 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI可避免辐射损伤,尤其是对于儿童以及青少年。但这并不能说明MRI在呼吸系统疾病中可代替CT的存在。MRI基于质子成像原理,与肺部含气量大、质子密度低的特点相违背,同时存在肺内肺泡—空气界面的磁场不均匀和易感性伪影,导致MRI的应用受到了很大的限制[39]。此外,MRI在实际检测中操作时间长,需进入相对黑暗密闭的空间,儿童患者配合度差,成功率低,更加限制了MRI的临床应用。近几年肺部MRI的成像时间明显缩短,逐渐成为一种可行的儿童肺部成像方法。目前的研究中尚没有报道提出MRI对于区分大小气道部位的判别,但其可以通过超极化惰性气体氦-3(3He)或氙-129(129Xe)的吸入来显示肺没有信号或通气信号减弱的区域,也称局灶性通气缺陷[40],这可能与黏液阻塞引起的气道重塑有关。近年来超极化气体MRI技术在呼吸道疾病中的应用逐渐广泛[41-43],惰性气体在肺部发生弥散运动而得出的表观弥散系数升高时,气体扩散增加,提示肺泡增大或肺泡壁破坏引起肺泡壁限制气体扩散的能力减弱。目前肺部MRI的应用仅局限于成人患者中,有关儿童MRI的研究尚处于研究阶段,并且检查人员需充分掌握儿童MRI所适用的疾病范围和适合的序列[44],以避免对于病情的误判以及医疗资源的浪费,且有助于更好地通过该技术评估肺部情况。

4 总结

呼吸系统疾病的机制及临床表现复杂,很大程度上存在个体差异,现如今小分子药物发展迅速,故人们期望能够通过更准确的检测技术对气道病变部位实现精准定位,精准治疗。通过以上描述可以得出,各辅助检查之间既有区别,又有联系,不同的检测技术可以提示不同的气道病变部位,反映不同疾病气道损伤的程度,而部分基于同一机制的技术之间又存在显著相关性,进而可将此种机制延伸至药品研发上,根据不同的作用位点、作用原理对药物的种类以及效能进行创新,达到精准治疗,这对医学的发展具有重要意义,其反映的是学科之间的潜在重叠,相信在未来,进一步加强多学科之间的协作与联系以实现医学上的突破将成为新的研究热点。