增生性瘢痕发生机制及治疗的研究进展

黎亦琪，谭 军

（湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院，长沙 410000）

增生性瘢痕临床又可称为肥厚性瘢痕，是机体真皮、深部组织受损后，新生结缔组织过度增生修复产生的一种皮损[1]。增生性瘢痕通常表现为隆起且表面光滑的暗色肿物，走行与创面或伤口一致，可根据临床特点分为线性增生性瘢痕、广泛生长增生性瘢痕。在瘢痕形成初期存在疼痛与瘙痒症状，随着时间推移颜色变深、体积萎缩，有研究[2]表明，亚洲人群与高加索人相比更易出现增生性瘢痕。与疙瘩瘢痕不同，增生性瘢痕局限于伤口原有大小，以Ⅲ型胶原沉积为主，可在数年后得到减轻，但由于部分患者瘢痕生长位置特殊，不但会影响美观，还可能出现组织肌肉痉挛进而导致关节功能障碍[3]。临床治疗增生性瘢痕的方式主要有三种，分别为药物治疗、手术治疗与物理治疗，但由于增生性瘢痕发病机制尚未研究透彻，仅靠某种方式进行单一治疗很难对瘢痕进行完全去除，仍旧存在治疗效果不理想，治疗后复发的情况[4]。

1 增生性瘢痕发生机制

1.1 遗传因素

增生性瘢痕的发生通常与个体存在紧密联系，与疙瘩瘢痕相同，增生性瘢痕也存在一定家族遗传与种群倾向。相关报告指出，就增生性瘢痕发病情况而言，黑人患病概率明显多于白人，尼格罗人种及深色人种的皮肤创伤后增生性瘢痕的发生率比欧罗巴人种高5 ～15 倍，这说明黑色素表达基因或与增生性疤痕的形成有一定关系[5]。虽然截至目前在家族遗传相关研究中，尚未发现与增生性瘢痕有关的特异基因，但有学者在对家族遗传谱系扫描后发现，日本人与非洲裔美国人、中国汉族人中的染色体上均有增生性瘢痕的易感基因，这说明增生性瘢痕确实存在一定的种族遗传易感性。

1.2 创伤因素

当机体出现创伤时，受到损伤部位张力的作用，成纤维细胞基因表达被激活，I 型、III 型胶原蛋白表达水平升高。因此，当创伤面受到张力过大时，极易出现胶原蛋白沉积，从而形成瘢痕。基质金属蛋白酶（MMPs）具有分解细胞外基质的功效，能够促进细胞因子释放，提高其活力，消除肌腱的紧张感。组织金属蛋白酶抑制剂可对 MMPs 降解起一定的抑制作用，对 MMPs 的表达有明显的影响，MMPs 表达受到抑制时，机体细胞外基质合成效能会大于分解效能，导致其持续地在创面上堆积，甚至在创面被完全遮蔽后也会持续地进行堆积，造成了瘢痕的增生。

1.3 细胞因素

成纤维细胞在创伤修复中起着举足轻重的作用，它与增生性疤痕的发生有着紧密的联系。已有大量研究证实，成纤维细胞的生长和凋亡失衡是增生性瘢痕产生的主要原因，因此要想降低增生性瘢痕生存概率，保障机体成纤维细胞稳定是关键[6]。此外，还有研究表明，部分基因对细胞存活有一定调控作用。例如，在增生性瘢痕内成纤维细胞中，c-myc存在过量表达情况，这说明c-myc 可能通过调控成纤维细胞参与增生性瘢痕的发生与发展[7]。

1.4 细胞因子因素

细胞因子是细胞内产生的一类具有调节细胞生长和分化功能的小分子蛋白。在细胞因子与细胞膜上的特定受体作用下，可以诱导成纤维细胞的分化和迁移，提高细胞外基质的形成和沉淀效率，降低细胞外基质降解酶的生成，导致细胞外基质生成与降解失衡，最终产生增生性瘢痕[8-9]。与增生性瘢痕相关的细胞因子包括转化生长因子-β（TGF-β），血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素等。TGF-β 是一种重要的生物活性物质，它通过调控细胞的增生和结缔组织的生成在损伤后的修复中起着重要作用[10-11]。PDGF 是第一个在外伤后进入创面的细胞因子，能够促进成纤维细胞分裂和趋化，参与创伤愈合。TNF 主要由TNF-α 和TNF-β 组成，TNF-α 能增强成纤维细胞的增生及纤维蛋白的生成，高水平的TNF-α 则能明显地降低成纤维细胞的增生及纤维蛋白的生成效率，而TNF-β 对成纤维的形成有一定促进作用。干扰素可以降低胶原基因表达，提高胶原酶的生成，其作用机理为与目标细胞的干扰素受体相互作用，诱导核因子-1 的结合位点下调，进而降低胶原基因表达。因此，在增生性瘢痕的形成过程中，相关细胞因子表达发挥了重要作用。

2 增生性瘢痕治疗方式

2.1 压力治疗

压力治疗在大规模灼伤导致的皮肤增生性疤痕中使用频率较高，它可以通过压迫导致瘢痕中的动脉血管关闭，致使瘢痕中成纤维细胞不能形成胶原蛋白[12]。纪雪亮等[13]研究发现，采用压力衣或弹力绷带等压力用品，持续施以与毛细血管压力3.33 kPa相等的压力进行治疗直至瘢痕成熟后2 个月能够对增生性瘢痕有抑制的效果。但LEE SY 等[14]认为，单靠压力衣或弹力绷带治疗周期较长，而且很难掌握压强的程度，强度过低会影响治疗效果，过高则会造成皮肤溃疡等副作用。

2.2 聚硅酮治疗

硅油、硅凝胶、硅橡胶等是预防、抑制增生性瘢痕的常用硅酮药物，其作用机理是提高肌肤的水合作用，能够减少创面水分流失以及增加角质形成细胞层的水合作用，提高氧分压，让氧气充分渗入到身体中，降低由于氧分压过低造成的组织刺激性，是一种安全有效的治疗增生性瘢痕的方法[15]。

2.3 手术治疗

增生性瘢痕的体积在3 ～6 个月内会快速增大，随后进入静止期，绝大多数患者达到瘢痕成熟需要1 年以上，在这个过程中瘢痕会逐渐变平、变软，手术多采用皮瓣、皮片修复干预。烫伤后出现肩肘关节、膝关节瘢痕挛缩并对功能造成影响也是临床增生性瘢痕的一种常见情况，针对此类损伤，需要进行Z 型皮瓣或V-Y 型成形术来进行瘢痕松弛，在达到松解标准后再进行皮肤移植。於正福等[16]发现，对手部增生性瘢痕挛缩畸形患儿实施连续Z 形皮瓣联合瘢痕减容可最大程度地保留瘢痕表面的皮肤，较好抑制瘢痕，且远期预后较为稳定。

2.4 激光、放射治疗

脉冲染料激光和点阵激光是近年来在增生性瘢痕治疗中应用频率较多的两种激光工具。脉冲染料激光可以有选择地损伤瘢痕浅层毛细血管内皮，达到抑制成纤维细胞增生的目的，降低其胶原蛋白生成[17]。目前，比较常见的点阵激光是1 540 Er：Glass 激光，多数患者在接受3 ～5 次左右治疗就可取得一定效果，但其最终治疗效果与治疗的次数呈正相关。剥脱性点阵激光在大范围的浅部灼伤所致的增生性瘢痕中具有明显的作用，但在更深的灼伤所致瘢痕的治疗效果并不明显。放射治疗指的是通过电离辐射对瘢痕中的血管内皮进行破坏，致使胶原生成量减少，达到抑制瘢痕增长的目的。YUCE SARI 等[18]对6 名增生性瘢痕患者实施了总照射剂量为37.5 Gy 的放射治疗，结果发现，6 位患者在最后1 次接受治疗时均对所取得的疗效感到满意。但在治疗过程中6名患者均出现了不同程度皮炎症状，因此该治疗方式安全性还有待深入研究。

2.5 中医治疗

中医治疗性瘢痕临床经验丰富、历史悠久，但多侧重于单一的中药或成分的研究，并且多采用离体实验。受到萃取技术的限制，大部分药物缺乏足够的纯度，很少有可用于临床的药品，单纯通过对小白鼠进行实验，得到其生物活性，其有效性很难评估。许小琪等[19]研究表明，丹参酮Ⅱ_A（TSA）对TGF-β1诱导的人皮肤成纤维细胞能力有一定抑制作用。目前，已有研究证实，姜黄素、复方黄芪、金银花等药物可通过TGF-β/Smad 通路发挥一定的抗肿瘤坏死能力，对成纤维细胞增生及胶原蛋白的合成起到一定的抑制作用。

2.6 最新治疗方式

2.6.1 自体脂肪移植 自体脂肪作为组织填充物应用已有百年左右历史，应用于人体的软骨缺损、隆胸、隆臀等。21 世纪以来，随着抽脂美容技术的进步，自体脂肪移植被越来越多地应用到了组织的修补和年轻化。随着自体脂肪移植应用范围增加，其在烧伤、外伤或手术后增生性瘢痕的处理中也取得了一定效果。陈璐等[20]将兔自体脂肪源性间充质干细胞（ADSC）局部移植后发现，其对增生性瘢痕抑制有一定作用。采用自体脂肪移植可改善增生性瘢痕带来的瘙痒、疼痛、红肿等症状，能够明显减少瘢痕的厚度，提高其弹力。目前，应用于增生性瘢痕修复的自体脂肪有两种：纳米脂肪和脂肪基质血管片段（SVF）。尽管缺乏多个中心的随机控制试验，但纳米脂肪、SVF 都能在一定程度上减轻皮肤炎性，抑制瘢痕生成。

2.6.2 光动力疗法（PDT） 于1905 年被首次应用在人类疾病治疗中，现有研究表明，增生性瘢痕生成的主要原因是成纤维细胞异常增殖导致胶原沉积。在PDT 治疗中，光敏剂能够与细胞中线粒体、内质网与高尔基体结合，产生活性氧，对成纤维细胞造成一定破坏，从而实现对瘢痕的抑制。HUANG 等[21]研究表明，5-氨基乙酰丙酸（ALA）介导的光动力疗法（PDT）已成为治疗增生性瘢痕（HS）最有前景的疗法之一。

2.6.3 基因治疗 现在已经发现了2 个可以用于瘢痕治疗的基因。一是 CDglyTK 双杀基因，它包括一个连接着腺苷激酶的胞嘧啶脱氨酶，可以把5-氟胞嘧啶和更昔洛韦转变为毒性代谢产物。经 CDglyTK重组的腺病毒感染增生性瘢痕成纤维细胞后，用5-氟胞嘧啶、更昔洛韦治疗可明显提高细胞其凋亡活性。另一种为表达松弛素的复制不全的dl-lacZRLX-RGD 腺病毒，将其感染瘢痕成纤维细胞后能够明显降低胶原蛋白 mRNA 表达。

3 展望

临床治疗增生性瘢痕方法较多，但多数研究显示单一治疗时存在疗效欠佳、复发率高的问题，要想提高治疗效果，还需在多种方式综合干预的基础上进一步探究增生性瘢痕发病机制。其次，新型治疗方法如自体脂肪移植、光动力以及基因治疗已经在模型基础上取得了一定效果，这说明从细胞、分子、基因角度对创面愈合以及瘢痕增生进行探究或能挖掘出新的治疗靶点。但目前部分新型治疗手段还缺乏较为规范的治疗方案，未来还需要进一步开展多中心的临床试验证实，针对不同情况的增生性瘢痕制定更为科学的治疗方案以达到最佳治疗效果。