川崎病相关的神经系统损害的研究进展*

沈西伟，赵建美

（1 南通大学附属医院儿内科，南通 226001；2 南通大学医学院）

川崎病（Kawasaki disease,KD）是一种好发于5岁以下儿童的急性系统性血管炎，可累及全身各系统及器官，尤其是皮肤、黏膜、淋巴结以及冠状动脉[1-2]。目前KD 的病因和机制仍不明确。大量学者[3-4]认为可能是遗传易感儿童在感染因素诱发下引起的免疫调节紊乱。随着对KD 的不断研究，发现KD 相关的神经系统损害不仅发病率高，而且会导致严重后果。同时由于大多数KD 相关的神经系统病变起病隐匿，症状不典型，给KD 的诊断，尤其是不典型KD带来了巨大挑战。因此本综述将针对KD 相关的神经系统损害的发病机制、临床特点、治疗、预后以及对KD 早期预警的表现进行总结。KD 相关的神经系统损害发生率为1%～36%[5-8]。临床表现多样，常见的有易激惹、意识障碍、头痛、行为改变、无菌性脑膜炎（aseptic meningitis,AM）（脑脊液白细胞数增多）、颅神经麻痹等，严重时可引起硬膜下积液、癫痫发作、感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss,SNHL）、急性脑病、脑血管病等。

1 AM 和脑膜脑炎

1.1 AM AM 的临床特点为[6-13]：（1）发生率高，为5.0%～22.6%。（2）常发生于急性期，表现为发热、恶心呕吐、头痛、嗜睡、纳差、前囟凸起等。（3）辅助检查：脑脊液检查除白细胞数增多外，生化和培养正常；头颅CT或MRI 正常。（4）抗生素治疗无效，静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）后脑脊液恢复正常。（5）发生严重后遗症的风险较低，预后良好。

AM 的发病机制推测是：（1）各种病原体（尤其是病毒）及其产生的毒素，经过血液循环引起的损伤作用[10-11]。（2）脑部血管发生血管炎引起的异常免疫反应[12]。（3）注射IVIG 后引起的超敏反应以及诱发炎症因子的释放，作用于脑膜所致[13]。

1.2 脑膜脑炎 K.TAKAGI 等[8,14]报道6 例脑膜脑炎患儿，其特点为发病率低（约3.7%）；发病年龄3～15 个月；临床表现以意识障碍和（或）癫痫发作为主，发作时间2～11 d；脑脊液检查细胞数明显升高，以单核细胞为主，生化及培养阴性。经过IVIG 治疗后，预后良好。可能机制为小动脉、微动脉、毛细血管以及小静脉的血管炎引起的炎症细胞浸润和水肿[8,14]。

2 急性脑病

急性脑病是KD 的一种罕见并发症。临床特点[15-17]主要为：（1）常在KD 急性期发病，发生率为0.9%～1%。（2）表现为反复发热、激惹、头痛、意识障碍、语言行为异常以及惊厥发作等。（3）辅助检查：脑脊液多数正常；低钠血症；头颅MRI 可见脑白质病变、胼胝体可逆性病变、脑血流低灌注等；脑电图可见慢波。（4）IVIG、英夫利昔单抗及类固醇激素治疗有效。（5）预后一般良好，部分儿童遗留有严重后遗症。

急性脑病的发病机制[15,17]可能是：（1）约75%的脑病患儿合并有低钠血症，而低钠血症可引起脑细胞水肿。（2）异常的免疫激活，炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α、血管内皮生长因子等大量释放以及炎症细胞的浸润，引起脑细胞和血管损伤。（3）脑血管发生血管炎引起的局部缺血效应。

3 脑血管病

KD 相关的脑血管病，主要包括脑血管炎、脑血流低灌注、脑梗死、脑动脉瘤及其破裂出血等[18-23]，发生率是普通儿童的3.19 倍。临床上以易激惹、癫痫发作、意识障碍、偏瘫、行为异常、失语等为主要表现。单光子发射计算机断层扫描（single photon emisson computed tomography,SPECT）、头颅CT、MRI及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）有助于诊断。治疗常用IVIG、阿司匹林、类固醇激素及免疫抑制剂等。

3.1 脑血管炎 以无症状性脑血管炎最为常见。KD儿童尸检可见包括动脉内膜炎、动脉周围炎、局灶性坏死性血管炎等脑血管受累表现。KD 相关的脑血管炎诊断特别困难，主要依靠脑脊液检查、头颅MRI和MRA[19-20]。

3.2 脑血流低灌注 T.ICHIYAMA 等[20-21]通过SPECT对无神经系统症状的KD 急性期患儿研究发现，分别有28.6%、72%的KD 患儿表现为局限性脑血流低灌注。同时，T.HIKITA 等[21]对4 例有神经系统症状者分别行SPECT 和MRI 检查，发现均有脑血流低灌注；3 例患儿可见MRI 异常。可能的机制是脑血管炎引起的局部缺血效应。

3.3 脑梗死、大脑动脉瘤及其破裂出血 脑梗死是KD 患者罕见的严重并发症，发病较晚，甚至在KD发病后1 年以上发病。好发于大脑中动脉区域，导致脑动脉出现狭窄、闭塞。常伴有更长时间的发热或严重的KD。头颅CT、MRI 及MRA 有助于诊断。可能的机制[22-23]是：（1）脑血管炎引起的局部缺血效应。（2）血栓形成，如输注IVIG 后经常发生IVIG 相关的血栓、血小板增多以及血管炎症反应引起的血栓。J.H.AHN 等[22]在2010 年报道了1 例KD 合并大脑中动脉动脉瘤破裂出血，揭示了KD 的血管炎病变可累及脑动脉，形成动脉瘤。

4 颅神经麻痹

KD 可累及众多颅神经，但以面神经麻痹（facial nerve palsy,FNP）为主。J.MURAYAMA 于1974 年首次报道KD 相关的FNP，此后报道逐渐增多，1984 年日本将FNP 作为神经症状写进指南[24]中。FNP 的临床特点[25-29]：（1）发生率为0.9%～1.3%。（2）发病年龄一般为3～25 个月，多≤20 个月。（3）男女比例约为1∶1.4。（4）左侧多见，偶见双侧。（5）表现为口角歪斜、眼睑不能闭合、面部额纹消失、鼻唇沟变浅等。（6）少数在KD 初期出现，多数在恢复期出现，平均发病时间为16 d。持续时间为2 d～3 个月，平均12 d。（7）脑脊液检查60%以上出现白细胞数增高，生化正常，培养阴性。（8）一半以上的患儿可伴有心血管系统损害，以冠状动脉扩张及冠状动脉瘤为主。（9）一般经过IVIG 和糖皮质激素治疗后，FNP 大多可自行恢复，极少数患儿可长期存在。

FNP 的发病机制可能为：（1）由于供应周围神经的动脉发生血管炎而引起的缺血效应[7,27]。（2）脑部血管炎累及面神经核以外的面神经所导致的神经节炎、颅神经和周围神经的神经炎[28]。（3）免疫功能调节异常[29]。

5 SNHL

在传统认知中，SNHL 不是KD 的常见并发症，也不会造成严重的后果，因此并未引起儿科医师的重视。然而，自从1988 年第1 例KD 相关的SNHL被报道出来，许多学者[30-31]对SNHL 进行研究发现：（1）发生率高，为30%～36%，尤其是在血沉快、贫血、血小板计数高、延迟使用IVIG 治疗等的患儿中明显。（2）发病年龄多＜2 岁。（3）常在KD 的急性期或亚急性期发病，亦可在恢复期发病。（4）常累及双侧。（5）听力损害大多为一过性的，严重者出现认知能力下降、语言发育延迟及永久性耳聋。（6）听力检查有助于早期诊断。（7）大部分患儿对IVIG 及类固醇激素治疗有效。（8）一般预后良好，约有14%的患儿有持续性的不可逆的SNHL。

SNHL 的发病机制[30]可能是：（1）大剂量阿司匹林的耳毒性。短时间内大量阿司匹林破坏血-迷路屏障，引起的细胞、血管、神经损害。（2）内耳的血管发生血管炎，引起炎症反应以及缺血效应，导致内耳毛细胞、听神经及前庭神经受损。（3）感染损伤机制。微生物及其毒素，可通过血液循环，直接侵犯内耳引起的损伤。（4）免疫功能紊乱。异常的免疫激活引起的内耳毛细胞、血管、神经损伤。

6 结 语

KD 相关的神经系统损害是KD 的另一个严重并发症，不仅发病率高，且会遗留永久后遗症，同时增加冠状动脉受累的风险，尤其是作为首发症状出现在KD 早期时，常导致漏诊或误诊，严重危害儿童的健康，但未引起儿科医师的重视，主要原因有：（1）儿科医师及家长对KD 相关的神经系统损害认识不足，未能早期诊断，导致治疗延迟。（2）KD 的高发人群为5 岁以下的儿童，不会或无法准确表达自己的诉求以及配合检查。因此，对于长期发热的患儿，特别是合并神经系统损害，如易激惹、AM、行为异常、FNP、SNHL 等，要高度怀疑KD 可能。及时行脑脊液检查、头颅影像学检查以及听力检查等有助于KD的早期诊断和早期治疗。同时，鉴于SNHL 的高发病率及其导致的严重后果，应将听力检查作为常规检查，并进行长期随访。