肝硬化门静脉血栓的管理新进展〔1〕

张 杰,李文华

(太原市第三人民医院,山西 太原 030001)

门静脉收集来自胰腺、脾脏和胃肠道的血液,并将它们输送至肝脏,它由脾静脉和肠系膜上静脉汇合形成,并在肝门处分为左右两支。目前的理论认为,肝硬化患者有复杂的不稳定的凝血改变,即促凝和抗凝作用的再平衡,可能导致血栓形成和出血并发症。门静脉血栓(PVT)是肝硬化的并发症之一,随着诊疗技术的发展和认识的深入,在其发生机制、治疗和管理方面有了一定进展,综述如下。

1 PVT的患病率及风险因素

现有的PVT研究中,因肝硬化的诊断和治疗方式、临床分期、是否包括肝细胞癌(HCC)等因素,其发病率从4%到35%不等[1-2]。关于PVT的发病率目前尚缺乏完整的流行病学资料,尤其缺乏我国国内数据。

肝硬化PVT的发病机制(风险因素)是多方面的,可能由Virchow三联征的一个或多个因素的改变(即门静脉血流速度降低、高凝状态和门静脉管壁黏膜的局部损伤)所引起[3]。首先,肝硬化时肝脏结构紊乱,门静脉血流速度(PBFV)减慢。研究认为[4],这种血流减慢是PVT形成的驱动因素,PBFV<15 cm/s是预测PVT形成的独立风险因素。通过门静脉侧支循环血流量的增加或侧支管径的增大也会影响PVT的发展,经多谱勒超声检查显示,最大的门静脉侧支血管中的血流量>400 mL/min或血流速度>10 cm/s可以预测PVT的发生[5]。在肝硬化患者中,非选择性受体阻滞剂(NSBB)常用来降低门静脉压力,但是该药使用存在争议。一项荟萃分析[6]显示,NSBB可使PVT的风险增加4.6 倍,但是该项荟萃分析中的全部9 项研究均为回顾性研究,且随访有限,并未考虑NSBB的使用与静脉曲张出血和静脉曲张程度的动态变化。另一项包含108 例患者的前瞻性队列研究发现[7],在使用NSBB的患者中,只有11 例发生PVT。因此,有较多的证据显示NSBB对降低门静脉压力是有益处的,不应该因其可能增加PVT的风险而放弃使用该类药物。其次,肝脏生产了大部分的凝血因子,肝硬化时,大多数凝血因子产生缺陷,表现为凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长和各种原因导致的血小板数量减少等。因此,晚期肝病患者的凝血风险历来被认为是降低的。然而,现在普遍承认,多种促凝因子[如凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子(vWF)水平升高]和抗凝因子(如蛋白C、蛋白S等减少)之间存在复杂的平衡关系,平衡点很容易被外界环境所打破,但总体而言,体内的平衡倾向于高凝状态。目前,凝血酶原或凝血因子V基因突变在肝硬化患者PVT中的作用尚不清楚,尽管有一项研究发现在肝硬化PVT中,存在基因JAK2 V617F突变的人群,PVT发生率更高[8],但在一项有271 例患者的肝移植队列中,无论是否存在PVT,均未发现基因JAK2突变[9]。因此不推荐在肝硬化PVT患者中筛查遗传性凝血疾病。第三,门静脉特异性内皮损伤会阻碍内皮的抗血栓特性,并在PVT形成的发病机制中代表一个重要的局部风险因素。内皮功能障碍,肝脏对门静脉的血流阻力增加,促进了门静脉侧支循环的开放,使部分门静脉血流绕过肝脏而转到体循环,降低了门静脉的血流速度,从而促使PVT的形成[4]。肝硬化时门静脉内皮功能障碍与门静脉高压的严重程度有着明确的关系[10],门静脉高压可以造成门静脉流速降低,并且通过剪切力等作用造成门静脉的内皮损伤。另有研究发现[11],与外周血相比,继发于门静脉高压的肠道细菌易位,使门静脉中的内毒素水平更高(也就是存在门静脉/体循环梯度),高水平的内毒素会导致促凝血炎症环境,进而进一步引起内皮功能异常。此外,既往腹部手术、脾切除[12]和门体分流术也被认为是形成PVT的决定因素,原因是静脉损伤和门静脉血流量的改变。HCC患者由于高凝状态增加和纤溶活性降低而具有更明显的高凝状态,PVT形成风险增加,而与是否存在肝硬化背景无关[13]。HCC会导致血小板功能增强[14],使肝硬化患者不稳定的止血平衡向高凝倾斜。

2 PVT对肝硬化预后的影响

PVT在多大程度上影响肝硬化患者的预后仍然是一个有争议的问题。比如,完全阻塞门静脉的PVT将进一步增加门静脉血流阻力,导致门静脉高压恶化。但是,在有广泛的门静脉侧支循环形成的患者中,即便门静脉无血流,PVT的发展可能对肝硬化的进展也没有影响。在一项前瞻性研究中[5],PVT的发展与静脉曲张出血或死亡率之间没有相关性,但与腹腔积液恶化有关。另一项前瞻性研究中[15],在大多数肝硬化代偿患者中,静脉曲张的存在和凝血酶原活动度的延长可以预测PVT的发生,但是,PVT的发展不能预测肝硬化的进展或失代偿。在一项包含2 597 例失代偿肝硬化患者的回顾性队列研究中[16],与没有PVT的患者相比,PVT患者更有可能因静脉曲张出血而入院,但该研究也同时说明PVT与肝硬化患者预期1 年死亡率无关。PVT是否增加患者的死亡率以及对肝脏疾病进展的影响,现有文献对此褒贬不一。但是,达成共识的是,PVT增加了肝移植术的复杂性,并且与术后早期(3～12 个月)死亡率过高有关[17-18]。为了更好地理解PVT对肝硬化预后的影响,需要对大量患者进行前瞻性的研究,详细评估PVT的严重程度与肝硬化的关系。

3 PVT的影像学诊断及分型

由于PVT没有体格检查及实验室检查的病理特征,本文主要描述影像学评估。首先,多谱勒超声是筛查PVT的首选成像技术,可以同时观察血栓的位置及门静脉的血流方向和流速,但会受到患者肠胀气或肥胖影响,PVT不完全闭塞或仅有肠系膜上静脉血栓或局限于十二指肠后方的门静脉血栓,都可使多普勒超声的检查结果不可靠。其次,肝硬化PVT常常需要与原发性肝癌或者转移性肝癌所致的门静脉癌栓相鉴别,能够显示横断面成像的计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)是目前区别血栓与癌栓的较好手段。在行MRI时,至少存在以下3 个标准中的2 个可以考虑癌栓,其特异性为90%,敏感性为100%:肿瘤到栓子的距离小于2 cm;HCC肿瘤大于5 cm;动脉期血栓强化[19]。最近A-VENA的非侵入性标准被提议用于HCC患者,在CT或MRI上至少出现以下情况可以诊断肿瘤性PVT,并与非肿瘤性PVT做区分,其特异性为93.6%,敏感性为100%,包括血清甲胎蛋白大于1 000 ng/dL、静脉扩张、血栓强化、有新生血管生成以及距离HCC病灶较近。

门静脉系统血栓的分类方法较多,目前广泛使用的分类方法是由Yerdel等[20]根据门静脉和肠系膜上静脉血栓的范围提出的,这种分类对继发于门静脉高压所形成的大侧支循环未进行评估,从而未能进一步指导肝移植术式的选择。因此,Bhangui等[21]提出了一种新的分类,该分类考虑了门体侧支循环的存在,用于指导肾静脉-门静脉吻合术、胃静脉-门静脉吻合术以及腔静脉-门静脉吻合术。PVT的分类对抗血栓的治疗选择也是非常有必要的,上海共识[22]最近提出了一套PVT分级体系,该体系通过对各血管内血栓的严重性进行分类,可以使PVT的演变过程规范化,这对于评价抗凝剂的效果很有帮助。在门静脉系统中,不同血管内血栓的严重程度是不一致的,且会动态变化,PVT评分[23]试图将这个演变过程进行整体量化,该评分是根据血栓占据每个门静脉系统血管的比例计算得出评分总和,具体包括门静脉左右支,门静脉主干,肠系膜上静脉和脾静脉以及其汇合处。门静脉血栓的分类应当以治疗为导向,不同的PVT分类方法适用于不同的治疗方案,需要更多前瞻性研究找出一个简单统一的分类方法来指导临床诊疗。

目前的相关研究均建议急性或慢性PVT患者采用不同的抗凝策略,因此区分急性和慢性PVT至关重要。然而,根据目前可用的成像技术(多谱勒超声、CT静脉造影和MRI)并不总能够准确区分急性和慢性血栓形成。门静脉海绵状改变常被认为是慢性PVT的形态学变化,但是从血栓形成到海绵状变化的持续时间可能短至6～20 d[24]。

4 PVT的治疗

PVT的治疗分为系统性药物抗凝治疗和经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。

近年来,越来越多的证据表明肝硬化PVT患者抗凝治疗是有益的。一般认为,只要没有酗酒、活动性出血等禁忌证,均可给予抗凝治疗。肝硬化患者发生PVT的风险要高于一般人群,且随着疾病进展,发生风险会逐年增高[25]。经过抗凝治疗与未经抗凝治疗的肝硬化合并PVT患者相比,血栓再通率有明显提高,血栓进展的风险也明显降低,且未观测到出血风险的增加[26]。国内外指南(共识)推荐的抗凝疗程均为6 个月,一些患者可通过延长抗凝疗程而达到再通,但很少有患者在6 个月后会有反应[27]。从停止抗凝治疗到再次形成血栓平均时间为2～5个月[28-29],血栓的复发率为27%～38%[1,28-29],还需要更多前瞻性研究来验证。抗凝治疗后,门静脉血栓消退,压力下降,食管胃底静脉曲张程度缓解,自发出血的概率减少[26]。门静脉的再通还可导致肝性脑病发作减少,门脉高压的并发症发生率降低[28]。有研究表明[30],低分子肝素可改善肝纤维化动物模型中的肝纤维化程度,说明肝内微血栓的形成和肝纤维化之间有确切的关系,而肝纤维化的进展也可以通过减少肝内微血栓的形成而得到改善,所以抗凝治疗可以改善肝纤维化的重要原因可能是抑制了微血栓的形成。正如该研究中的小鼠模型所示,炎症与纤维蛋白、纤维蛋白原的沉积会导致肝硬化,而抗凝治疗可以减少该类微血管事件的发生,所以抗凝治疗对PVT患者的有益程度可能超出了宏观的门静脉血栓的减少。

但是目前还没有一个行之有效的预测方法来决定抗凝治疗的时机,即抗凝适应证不明确。若因肠系膜上静脉血栓导致肠道缺血等急性症状时,或者等待肝移植过程中发生PVT,或者是存在促进血栓形成的基础疾病时,应当立即抗凝治疗。部分未经治疗的PVT也有自发再通的概率,有研究显示[31],在门静脉未达到9 mm以上的侧支循环血管的患者中,即使门静脉被阻塞超过50%以上,自发PVT也会减少。

现有的抗凝治疗药物有低分子肝素(LMWH)、维生素K拮抗剂(VKAs)和直接口服抗凝剂(DOACs)。LMWH的优点是直接作用于凝血因子Xa,抑制凝血级联反应,进而减少凝血酶的产生,它不需要定期调整剂量和监测凝血功能,但缺点是LMWH能引起严重的肾功能损害,长期使用会引起肾衰竭,已经有肾功能不全的患者应慎用此药物。此外,长期皮下注射导致的皮下硬肿也是此药的一个不良反应。一项体外研究显示[32],肝硬化患者对LMWH的反应增强,表现为凝血酶生成的减少,而凝血酶生成的减少与肝硬化的严重性呈正相关。因此,需要将肝硬化患者的治疗剂量调整为低于非肝硬化患者的每日剂量。VKAs通过竞争性抑制,干扰维生素K参与的凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ和Ⅹ在肝内的合成,发挥抗凝作用,常用药物为华法林。它的优点是可以口服,并且不需要根据肾功能调节剂量,使用维生素K和新鲜血浆可以逆转它的作用,治疗费用更低。其缺点是需要频繁监测凝血功能,某些食物和药物会影响其代谢。DOACs主要由两大类组成,第一类为Ⅹa因子抑制剂,代表药物有利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban);第二类为Ⅱa因子抑制剂,主要是达比加群(dabigatran)。这类药物与传统的口服抗凝剂VKAs相比,具有起效快、无需调整剂量、不受饮食和同服药物影响、不需常规监测的优点,因此患者依从性更好,为长期口服抗凝剂提供了新的选择,然而缺点是目前国内无此类药物的逆转药物。上诉三类药物可以单独使用,也可以同时使用VKAs和LMWH,并在国际标准化比值(INR)到达理想目标时,停用LMWH,以提高患者用药的依从性。

正如上文所述,抗凝治疗是慢性PVT最常见的治疗方案,但TIPS越来越受到人们的关注,这项技术在过去被认为是PVT治疗的禁忌证。考虑到TIPS手术的成本,或者术前已有慢性肝性脑病者和严重右心功能不全者,TIPS可能不是最有效的初始治疗策略[27],但在抗凝治疗6 个月后,血栓无反应,或者在抢救性治疗等特殊情况下,TIPS可作为首选治疗方法。TIPS可以用于伴有或者不伴有门静脉海绵样变性的PVT患者的治疗,只要肝内门静脉分支通畅,TIPS技术是可行的。无法证实的门静脉高压(无论是临床上还是解剖上)被认为是TIPS的绝对禁忌证,而肝功能分级(Child-Pugh)评分>13分、肾功能不全、中度肺动脉高压、严重的凝血障碍、未控制的肝内或全身感染、胆道梗阻、多囊肝、肝脏恶性肿瘤以及上文提到的严重右心衰竭被认为是其相对禁忌证。TIPS的适应证不单单是因为存在门静脉血栓,而是存在门静脉血栓的同时,有门脉高压相关的并发症(如腹腔积液、食道胃底静脉曲张出血)。TIPS术后是否使用抗凝药物进行治疗,目前还没有可靠的证据。如果TIPS术后能保证门静脉的血流量,那么也许可以不需要常规抗凝治疗。

综上所述,PVT的发生与门静脉的血流动力学、肝硬化所致的高凝状态、门静脉血管内皮的功能障碍以及门静脉局部的理化环境改变有关,HCC及非酒精性脂肪肝所致的PVT也逐年增加,应当引起重视。当出现PVT后,应当综合考虑发病的时间及症状来选择抗凝治疗或TIPS方案。抗凝治疗的终点是PVT的再通还是死亡率的降低,还需进一步研究。鉴于有部分未经任何治疗的PVT有再通的概率,是否存在抗凝治疗的窗口也需要更多的前瞻性研究。