氧化应激对糖尿病周围神经病变发生发展的影响及针刺干预作用的研究进展

林如意，林道斌

广州中医药大学附属海南省中医院针灸康复科，海南海口 570203

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病的主要并发症之一，早期起病隐匿，症状表现以肢体感觉减退及末梢神经刺痛为主，若不及时治疗常可进一步发展为坏疽或肢体瘫痪[1]。据《糖尿病周围神经病变病证结合诊疗指南》报道[2]，新确诊2 型糖尿病患者的DPN 发病率为10%～15%，糖尿病病程10 年以上者的DPN 患病率则大于50%。如何解决好这个问题已成为广大内分泌科医师必须面对的问题。

根据本病的特点，中医学目前将其归为“消渴病痹证”范畴，认为患者久病“消渴”气血阻滞，难以通达四肢筋脉，四肢筋脉失于濡养而发为本病[2]。此外，不少研究表明，在DNP 基础治疗上加用针灸治疗，有助于提高治疗效果[3-9]。而其中的机制可能与针灸具有抗氧化应激的作用有关。所以，本文就目前的文献研究结果，对DPN、氧化应激与针灸三者之间的关系展开综述，以期为进一步的研究提供参考。

1 氧化应激与DPN 的关系

在生命过程中，人体会不断产生各种氧自由基（reactive oxygen species, ROS），它是有氧代谢的副产物。一般情况下，ROS 的产生与抗氧化物之间处于动态平衡中。而如果在病理情况下，例如糖尿病高血糖状态，这种平衡往往会被打破，大量生成ROS，而ROS 会通过直接和间接途径致使DPN 的发生。

1.1 氧化应激诱导DPN 发生的直接途径

在正常情况下，神经细胞内葡萄糖会被己糖激酶或葡萄糖激酶转化为葡萄糖-6-磷酸，然后在磷酸葡萄糖异构酶作用下转化为果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸则会沿着糖酵解途径，生成甘油醛-3-磷酸，最后由甘油醛-3-磷酸脱氢酶缩合，生成丙酮酸，然后进入三羧酸循环。上述过程还会产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），而NADH 作为电子载体，可向线粒体电子传递链提供还原性等价物，同时将质子从线粒体基质中泵出产生质子浓度梯度，进而产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）[10]。在这个过程中，也会产生少许的ROS，但可被抗氧化物代谢。而在高糖状态下，细胞线粒体电子链超负荷运转和细胞还原型NADH 氧化酶激活，使ROS 大量产生，超过机体代谢能力[11-13]，从而在细胞中积累。这些ROS 会影响线粒体质子浓度梯度，导致ATP 生成不足，无法给细胞提供足够的能量，最终导致神经细胞受损，神经功能障碍[14-15]。

1.2 氧化应激诱导DPN 发生的间接途径

ROS 作为一种活性分子，能够影响神经细胞内一系列正常代谢过程，从而引发神经细胞功能紊乱，最终诱导DPN 的发生。这些代谢过程主要有糖基化终产物（advanced glycosylation end products,AGE）的形成、多元醇代谢、蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）等。

1.2.1 AGE 的形成及其在DNP 发生发展中的作用AGE 是指在非酶促条件下，蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质中的游离氨基与还原糖的醛基经过缩合、重排、裂解、氧化修饰后产生的一组稳定的终末产物[16]。在正常情况下，机体内的AGE 产出非常少。但在高血糖时，过多的ROS 会抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶表达，使得甘油醛-3-磷酸无法正常转化为丙酮酸，反而在体内积聚。而由于AGE 的甲基乙二醛是由甘油醛-3-磷酸转化而来的，所以甘油醛-3-磷酸的积聚无疑会为AGE 的大量生成提供充足的原料[17]。

AGE 对神经组织的损伤有两种途径。首先它会将神经组织中的结构蛋白、神经纤维、神经微丝、轴突的微管蛋白以及雪旺细胞的髓鞘蛋白糖基化。从而造成蛋白功能和结构改变，引起神经组织损伤[18-20]。其次，AGE 还会在神经滋养血管壁内积聚，造成血管腔增厚，管腔狭窄，导致神经供血不足，发生缺血缺氧性损伤[21]。

1.2.2 多元醇代谢异常在DNP 发生发展中的作用甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性被ROS 抑制后，除了会促进AGE 的生成，还会引起糖酵解途径中其他代谢物的积聚，例如果糖-6-磷酸，它会激活多元醇通路，引起醛糖还原酶活性增强，使大量葡萄糖还原成山梨醇，部分的山梨醇则会在山梨醇脱氢酶的催化下，形成果糖。

山梨醇和果糖极性很强，不能自由透过神经细胞膜，于是会在细胞内积累，造成细胞内渗透压增高和电解质代谢紊乱，使细胞水肿、变性，致使细胞具有的神经功能障碍，继而出现轴突变性坏死。此外，山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷脂酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP 酶活性降低，导致髓纤维选择性地发生传导阻滞[22]。

1.2.3 PKC 激活在DNP 发生发展中的作用 蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）是一种分子量为80～90 ku的单链多肽, 属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,由于PKC 拥有较多的对氧化还原较为敏感的半胱氨酸区，所以容易被ROS 激活。激活后的PKC 会上调环氧化酶2 的表达，从而产生血管收缩因子，使得神经滋养血管供血不足[23]。

2 针刺通过抗氧化应激治疗DPN 的研究进展

较早以前就有很多研究证实了中医传统治疗方法：针刺对DPN 具有优异的治疗效果，而随着对针刺治疗DPN 的机制进行深入研究，越来越多的研究人员发现，针刺治疗DPN 的机制可能与其抗氧化作用有关。

例如，Wang Z 等[24]就发现，针刺可通过改善DPN 患者的氧化应激水平，从而达到治疗效果。连松勇[25]也发现，针刺可提高超氧化物歧化酶活性，抑制丙二醛含量，从而抑制氧化应激状态，促进损伤的神经修复，对DPN 起到治疗效果。崔燕等[26]通过研究，也发表了一致的观点。

有研究指出过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（peroxisome proliIerators-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）在线粒体功能稳定方面具有重要影响，糖尿病大鼠背根神经节PGC-1α 表达下降，这可能与ROS 对其的抑制作用有关。而针刺大鼠肾俞 (双) 、足三里 (双)穴位后，ROS 表达下降，相对应的PGC-1α 表达上升[27]。

3 总结

虽然DPN 没有正式的流行病学调查，但可以根据糖尿病患病人数一窥深浅。据国际糖尿病联盟在2019 年公布的流行病学调查数据显示，全世界20～79 岁成年人中约有4.63 亿人被诊断为糖尿病[28]。其中，中国糖尿病患者高达1.15 亿～1.30 亿，是全球糖尿病患者最多的国家[29]。所以，从以上数据估算，DPN 患者不在少数。面对DPN 汹涌来袭之势，除了要做好DPN 发病机制的研究以便预防DPN的发展，也要针对已患病人群积极发展相关治疗手段。

从目前的研究结果来看，氧化应激无疑会促进DPN 发生发展。而令人欣慰的是越来越多的证据证实，针刺治疗可以有效改善DPN 相关症状，而且其发挥治疗作用的机制在于对氧化应激的抑制作用。但也应该看到，大多有关于针刺抗氧化应激治疗DPN 的研究，并没有深入探讨针刺抗氧化应激的机制。这或许可以成为今后的研究方向。