重复经颅磁刺激治疗帕金森病相关性流涎的研究进展

张 敏

（南宁市社会福利医院，广西 南宁 530005）

帕金森病是老年人常见的退行性疾病，也称为震颤麻痹。此病的常见临床症状可分为运动症状与非运动症状。近年来发现感觉障碍、睡眠障碍、精神认知障碍、自主神经系统症状、便秘等非运动症状可能出现在帕金森病的各个阶段[1]。流涎是帕金森病患者常见的非运动症状之一，可见于10% ～84% 的患者，男性比女性的发生率更高一些，常常症状很轻微或是只出现在夜间。而流涎可能会导致患者出现口腔异味等口腔健康问题或口周的皮炎，影响社交活动，造成尴尬和情绪困扰。同时患者的唾液堆积可能会引起误吸性肺炎。因此，对于帕金森病患者流涎治疗的研究是十分有必要的。本文主要是介绍重复经颅磁刺激治疗帕金森病相关性流涎的研究进展。

1 帕金森病相关性流涎的相关机制

流涎主要定义为因唾液清除功能受损、口腔维持唾液能力下降或唾液分泌过多过快导致大量的唾液积聚在口腔中，并使积聚的唾液从口腔中流出。此症状是帕金森病患者常见的非运动症状之一[2]。帕金森病的临床症状及发病机制复杂多变、目前尚缺乏可靠的流涎评定工具、研究者的相关认知存在差距以及研究中存在的客观困难等给目前对于帕金森病相关性流涎的研究带来了较大的困难和挑战[3-6]。

1.1 与自主神经功能障碍的关系

部分研究者认为，流涎可能是由帕金森病自主神经功能障碍导致唾液分泌增多增快所致。然而，有研究通过核素法进行唾液测量证实了帕金森病相关性流涎与唾液量的增加无关，帕金森病患者的唾液量与正常对照组相比并未增加而是减少，这种唾液调节失调可能是早期帕金森病自主神经功能障碍导致的（可能与唾液腺副交感神经节的参与有关）[7-9]。

1.2 与运动障碍的关系

目前，对于流涎的发生，普遍认为是由唾液清除能力下降、维持唾液在口中的能力受损所致[10]。这与帕金森病本身的神经退行性改变相关。在帕金森病的早期阶段，黑质- 壳核投射功能会发生退行性改变，额叶-纹状体-丘脑回路投射至的运动辅助区被抑制，导致了运动症状，此时功能相对完好的小脑- 顶叶-运动前区回路可以保证吞咽功能的正常，但随着神经元变性的进展，代偿回路的皮层及脑干吞咽中枢也逐渐受到影响，其影响超出代偿机制的能力时就会导致吞咽障碍[11-12]。咽部运转障碍会导致吞咽和清除积累唾液的效率下降，唾液吞咽频率降低会导致唾液积累在口腔中。口腔中的唾液可因患者不自主地张口、姿势异常而从口腔中流出[13]。其他影响流涎的病理因素有注意力的分散、姿势不稳、步态障碍等[14]。

1.3 与睡眠障碍的关系

有研究发现，睡眠障碍是帕金森病患者流涎的危险因素。其具体机制尚需要进一步阐明，目前存在的观点有：（1）睡眠障碍影响大脑清除神经退行性疾病相关的蛋白[15]。（2）睡眠障碍影响突触兴奋活动的内环境调节；DA 能系统、5-HT 能系统和NE 能系统的共同作用可以稳定地抵消与运动障碍有关的DA 水平失调[16]，而睡眠过程中对突触兴奋活动内环境稳定的调节可以逐渐调整到这种代谢的阈值，当这种内平衡被打破，就会导致或加重运动障碍[17-18]。

1.4 与震颤的关系

在震颤方面，舌和下颌震颤可能导致晚期帕金森病患者唾液清除能力的下降，从而可引起流涎。病情为TD 型对帕金森病相关性流涎是一种保护因素，因为TD 型患者其黑质- 纹状体多巴胺能神经元丢失以及皮质Lewy 小体、β- 淀粉样蛋白的负荷较非TD 型患者轻，所以其流涎患病率、严重程度均优于非TD型患者[19]。

2 帕金森病相关性流涎的治疗

2.1 药物治疗

既往临床上治疗帕金森病相关性流涎的方法主要是在减少口腔分泌物的同时尽可能地对吞咽系统进行功能性恢复治疗。抗胆碱能药物可在减少唾液分泌的同时减少流涎。此类药物常有便秘、尿潴留、视力模糊、易怒等不良反应，从而会在无形中加重帕金森病患者的非运动症状。苯海索可有效治疗流涎[20]，但其引发幻觉及智能减退的不良反应，在老年帕金森病患者中更加明显，故不推荐将其用于帕金森病患者流涎的治疗。A 型或B 型肉毒毒素治疗帕金森病相关性流涎的作用机理是：通过阻断自主神经节的突触传递、影响神经肌肉接头兴奋传递来减少唾液分泌。但肉毒毒素注射需专业医师操作，且其安全性仍需进一步观察。

2.2 非药物治疗

既往临床上治疗帕金森病相关性流涎的非药物治疗方法包括唾液腺体手术切除、放射治疗、腮腺和颌下腺导管结扎等。目前临床上已很少使用的脑起搏器曾被认为是继左旋多巴后治疗帕金森的第二大手段，但它可能会引起脑内出血、抽搐及感染等并发症的发生，且有毁损灶，术后易发生严重的构音障碍、吞咽困难和认知障碍等，且靶点的精确选择比较困难，所以其难以在临床上普及应用。

2.2.1 重复经颅磁刺激治疗 重复经颅磁刺激治疗是一种安全有效、无痛、无创的绿色治疗方法。其利用时变磁场产生感应电场，可使神经纤维、神经元去极化，改变皮层神经细胞动作电位，影响脑内代谢和神经活动。有研究指出，此疗法既能在刺激线圈下的靶点皮质上产生神经兴奋性和活性改变的局部效应，也可在与靶点区皮质功能连接的皮质或皮质下区域产生远隔效应，故其可以通过改变神经元的兴奋性来调节大脑皮质各个区域的功能。

2.2.2 重复经颅磁刺激治疗帕金森病的现状 有研究

指出，重复经颅磁刺激的低频治疗不仅可改善多种临床症状（如睡眠障碍、焦虑障碍、抑郁等），还能提高患者的记忆力、认知功能。而高频治疗可以提高局部大脑的激动性。研究表明，重复经颅磁刺激不仅可以双向调节局部脑的兴奋性，还可以改善局部脑的循环和代谢，调节神经网络。一般维持4 周的重复经颅磁刺激治疗可取得较好的疗效，通常以10 ～15 天为一个疗程。重复经颅磁刺激治疗已被证实可改善帕金森病患者的运动及非运动症状，提高其生活质量。但目前对于重复经颅磁刺激治疗中对疗效起决定作用的参数设置国际上仍存在较大的争议，甚至有些研究结果互相矛盾。国内外关于重复经颅磁刺激治疗帕金森病的报道逐年增加。据报道，不同频率的经颅磁刺激对患者有不同的影响。例如，高频磁刺激可以显著改善患者的皮层兴奋性，改善其运动功能和相关临床症状，提高其生活质量。有研究发现，不同频率的重复经颅磁刺激治疗对帕金森病的运动障碍与非运动症状均有治疗作用。重复经颅磁刺激治疗还可改善帕金森病患者伴发的吞咽困难。有学者对33 例帕金森病合并吞咽困难患者进行了高频重复经颅磁刺激治疗，并通过对比眩晕残障量表评分等方式观察其疗效。结果表明，此治疗方式能够对患者的吞咽功能起到较为明显的提升作用。有研究指出，对帕金森病患者的M1区进行重复经颅磁刺激可改变其相邻食管运动区的兴奋状况，进而对其吞咽系统的功能产生一定的改善作用。有学者的研究共纳入137 例帕金森病伴抑郁患者，结果显示，对患者的双侧背外侧前额叶皮质区进行重复经颅磁刺激可对其抑郁症状产生较好的改善作用。研究中还比较了目前常用的不同刺激参数疗效的区别，发现间断日5Hz、90%RM 的刺激参数其抗抑郁效果优于其他参数。对帕金森病患者的初级运动皮质区进行重复经颅磁刺激对其运动功能的影响较大，有学者利用0.5Hz 低频重复经颅磁刺激以相同的强度分别刺激初级运动皮质区、手部运动皮质区及大脑皮层运动区（PMC），并进行疗效对比。结果发现，刺激初级运动皮质区后帕金森病患者的僵直、运动迟缓症状有所改善；而刺激PMC 后帕金森病患者的RSI 亦有所减少，僵直评分虽有减低，但无显著的统计学差异。可见，重复经颅磁刺激治疗帕金森病的价值，仍需通过大量的研究来探明。

2.2.3重复经颅磁刺激治疗帕金森病相关性流涎的展望目前，药物、手术治疗帕金森病相关性流涎的疗效均欠佳，且风险较大。帕金森病相关性流涎与自主神经功能障碍、运动障碍、睡眠障碍、震颤等因素相关。很多研究发现，重复经颅磁刺激治疗帕金森病对运动障碍、精神认知障碍、自主神经功能障碍、睡眠障碍等症状均有较好的效果。结合帕金森病相关性流涎发生的机制，我们认为利用重复经颅磁刺激治疗帕金森病相关性流涎亦会取得良好的效果。

3 总结

重复经颅磁刺激治疗神经系统疾病可取得良好的效果，并且已广泛应用于临床。但是, 我们对它的认识还远远不够, 尤其在作用机理、治疗方案以及后遗效应等方面都需要进行更深入的研究。重复磁刺激技术无创、无痛、安全的特点，使得其具有非常好的发展前景。