基于SEER数据库分析辅助放疗对乳腺原发性鳞状细胞癌的生存影响

张亚萍,范晓东,张 冉,张志方

(1.吉林化工学院 信息与控制工程学院,吉林 吉林 132022;2.吉林化工学院 理学院,吉林 吉林 132022;3.吉林市中心医院 放射科,吉林 吉林 132000)

根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)对乳腺癌的分类,乳腺原发性鳞状细胞癌(Primary squamous cell carcinoma,PSCC)是一种十分罕见的临床类型的乳腺癌,患病率为0.1%甚至更少[1-2]。由于其稀有性,关于该疾病的相关研究较少,对PSCC的治疗方案和预后情况目前还存在许多争议[3]。由于大多数患者存在大肿瘤特征,乳腺PSCC最常见的外科手术是乳腺切除术(MAST),少数选择保乳手术[4-5]。此外,辅助放疗(RT)对乳腺PSCC的作用尚不清楚[6],因此我们通过调查外科手术类型的临床结果来评估辅助放疗对乳腺PSCC的作用。

竞争风险模型是多状态模型的一种标准化结构,是处理多个终点事件和竞争风险事件存在的生存数据的分析方法[7]。在观察队列中存在某个事件可能会阻止另一个事件的发生或改变其发生概率,则可认为前者与后者存在竞争风险[8]。例如,在白血病复发的研究中,如果患者因为其他原因死亡(如车祸、心脏病等),那么白血病复发这一事件就不会发生,也就是说这些终点事件之间存在竞争。

本研究中乳腺PSCC患者在治疗后可能会有不同的结局。有些人患病后经治疗仍存活,有些人因患PSCC而死亡,还有人治疗后死于其他原因。以往的研究将死于其他原因的患者看作删失[9-10],这意味着只要随访时间足够长,这些其他原因导致的死亡对象仍会发生我们感兴趣的事件,这显然与事实不符,会使统计结果出现偏差。而竞争风险模型就是用来处理多终点的生存数据,因此使用竞争风险模型进行统计分析是有必要的。

1 材料与方法

1.1 检索策略和患者队列

本分析纳入2000年至2019年所有ICD-0-3组织学编码为8070/3、8071/3、8072/3、8073/3、8074/3、8075/3、8076/3、8077/3和8078/3的患者数据。从SEER(Surveillance Epidemiology,and End Results)数据库中提取种族、年龄、手术类型、性别、临床分期、肿瘤大小、淋巴结状态、放疗、化疗、级别、孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)和诊断年份。手术类型分为肿瘤切除术(LUMP)和乳腺切除术(MAST),那些未知手术类型或没有做手术的患者被排除。因此,局部区域治疗方案分成以下四组：LUMP、LUMP+RT、MAST和MAST+RT。我们使用SEER*Stat 8.4.0.1软件来提取数据。

1.2 统计方法

使用Kaplan-Meier方法计算10年的病因特异性生存率(CSS)和总生存率(OS)。使用Fine-Gray竞争风险模型[11]进行CSS单因素和多因素分析,定义死于除PSCC外其他原因为竞争事件,患PSCC仍生存为删失事件,因患PSCC而死亡为结局事件。此外,构建Lasso Cox回归模型对临床变量进行筛选来确定纳入OS分析的研究因素,并对其进行单因素和多因素分析。

2 结 果

2.1 临床特征

从2000年到2019年,共识别出454名乳腺PSCC患者。中位年龄为67岁,大约有73.4%的患者年龄大于50岁。关于治疗方法,接受MAST的患者占44.9%,接受MAST加辅助放疗的占18.1%,接受LUMP的占19.4%,接受LUMP加辅助放疗的占17.6%。大约有45.8%的患者接受了辅助化疗。乳腺PSCC中激素受体表达相对较低,患者ER阳性率为20.7%(74/357),PR阳性率为11.3%(40/355)。此外,根据临床分期56.4%的患者出现Ⅱ期(190/337),其次是Ⅲ期(23.7%)和I期(19.9%)。

2.2 生存分析

在本研究中共有133名患者死于乳腺癌。10年CSS和OS分别为58%和44%。根据Kaplan-Meier分析,接受LUMP+RT、LUMP、MAST+RT和MAST治疗的患者10年CSS分别为78%、71%、52%和48%(p=0.001,见图1)。与接受MAST加辅助放疗的患者相比,接受LUMP加辅助放疗的患者在10年的CSS绝对获益为26%(p=0.005),而MAST加辅助放疗组和MAST组之间没有观察到显著差异(p=0.53)。此外,接受LUMP+RT、LUMP、MAST+RT和MAST治疗的患者10年OS分别为65%、44%、48%和33%(p=0.001 5,见图2)。与单独LUMP相比,LUMP加辅助放疗改善了OS(p<0.05)。而LUMP加辅助放疗组与MAST组相比显著提高了生存率(p=0.001)。可以看出接受LUMP加辅助放疗的患者预后较好。

时间/月图1 根据治疗方案对乳腺PSCC的BCSS的Kaplan-Meier分析

时间/月图2 根据治疗方案对乳腺PSCC的OS的Kaplan-Meier分析

2.3 单因素和多因素分析

传统Cox模型只关心单独一个结局,而在现实中往往不可避免地出现竞争风险事件,如果忽略竞争风险的存在,仍然使用传统Cox模型进行分析,那么就会造成估计的不准确[7,12]。与传统Cox模型相比,竞争风险模型是处理多个终点事件存在的分析方法。本研究中我们关心的结局是乳腺PSCC死亡,而死于其他原因就是竞争事件,若不考虑竞争风险对结局发生的影响,势必会导致分析结果出现偏差,从而妨碍得出正确的结论,因此本研究使用竞争风险模型以提高研究结果的准确性。首先我们使用Fine-Gray竞争风险模型进行CSS单因素和多因素分析。如表1所示,单因素分析结果表明种族(HR0.56,p<0.05)、临床分期(HR2.83和8.86,p<0.05)、肿瘤大小(HR2.03、4.81和9.18,p<0.05)、淋巴结状态(HR2.12和3.87,p<0.001)和治疗方案(HR1.92和2.26,p<0.05)与CSS显著相关,其中HR表示风险比。在单因素分析的基础上,构建多因素竞争风险模型来研究与CSS相关的独立因素。结果显示肿瘤较大(HR4.24,p<0.05)、淋巴结阳性(HR1.96和4.24,p<0.05)是CSS恶化的独立预测因子,而相对于接受LUMP加辅助放疗的患者,接受MAST的患者死于PSCC的风险更高(HR1.77,p<0.05)。

表1 乳腺癌特异性生存和总生存的单因素分析和多因素分析

其次构建Lasso Cox回归模型来分析与OS相关的风险因素。使用Lasso回归从10个变量中进行筛选,以避免过拟合和减少共线性因素的影响。Lasso回归使用L1范数进行收缩惩罚,随着惩罚系数λ的变化,使得一些对于因变量贡献不大的影响因素系数压缩为0,从而选择最佳的影响因素(见图3)。使用交叉验证得到λ的最小值和一个标准λ(见图4),最终筛选出6个变量,分别为临床分期、肿瘤大小、淋巴结状态、PR、化疗、治疗方案。与单独Cox模型相比(C-index=0.725),Lasso Cox回归模型可以避免过拟合和减少共线性因素的影响,其预测精度较好,准确性更高(C-index=0.739)。单因素分析表明临床分期(HR3.13,p<0.001)、肿瘤大小(HR2.14和3.77,p<0.05)、淋巴结状态(HR1.42和2.47,p<0.05)、PR(HR0.57,p=0.04)、化疗(HR0.51,p<0.001)、治疗方案(HR0.62,p<0.05)和OS显著相关。多因素分析表明肿瘤大小、淋巴结状态、PR、化疗是OS的独立因素见表1。

Log Lambda图3 特征因素惩罚过程

图4 惩罚系数λ变化过程

3 结 论

本研究使用Kaplan-Meier方法评估治疗方法对CSS和OS的影响,还使用Fine-Gray竞争风险模型和Lasso Cox回归模型进行预后影响因素分析,增加研究结果的准确性。研究结果表明与其他治疗方案相比,LUMP加辅助放疗显著提高了生存率,可能是PSCC的一种治疗选择。但PSCC根治性手术的预后仍然很差,仍需进一步研究乳腺PSCC的最佳治疗方法。