大隐静脉闭合方式的研究进展

王昕焱，吴洲鹏，马玉奎，赵纪春

四川大学华西医院血管外科，四川 成都 610041

慢性静脉疾病（chronic venous disease，CVI）易受心理、社会、经济等因素的影响[1]，其中，大隐静脉（great saphenous vein，GSV）通常会发生瓣膜功能不全和反流，导致下肢静脉高压，其不良反应包括血栓性浅静脉炎、深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和皮肤溃疡，多年来一直是CVI 治疗的重点[2]。既往GSV 高位结扎剥离术是解决GSV 功能不全的可靠方法，近年来随着各种微创手术的发展，逐渐被肿胀麻醉下的激光或射频静脉腔内热消融取代，其具有同等或更好的长期效果，且短期并发症和成本较低[1-2]。腔内激光治疗（endovenous laser treatment，EVLT）彻底改变了静脉外科手术的模式，包括超声引导泡沫硬化治疗和氰基丙烯酸酯粘合剂静脉内注射，这些方法均不需要肿胀麻醉[3]。近年来，有研究报道肿胀麻醉下导管引导的泡沫硬化剂治疗（catheter-directed foam sclerotherapy，CDFS）[3]。现对目前流行的几种EVLT方式进行综述。

1 非肿胀麻醉非热消融方式

1.1 聚多卡醇泡沫硬化剂

聚多卡醇构建的静脉内微泡（polidocanol endovenous microfoam，PEM）（Varithana）是食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的用于治疗GSV功能不全、副隐静脉和下肢浅表静脉曲张的药物，其可生产出黏性低氮微泡沫[4]，黏性微泡沫填充静脉管腔，改变血液的流动，从而导致有效的静脉硬化[5]。在PEM批准之前，洗涤剂如十四烷基硫酸钠或聚二十二烷醇被用作硬化剂，可以是液体，也可以是泡沫状，按1:4的液气比将其与室内空气快速搅拌，使其达到相应的浓度[6]。此外，碘溶液也曾以液体形式用作于GSV 闭合的硬化剂[6]。

VANISHⅠ和VANISHⅡ两项三期随机临床试验研究了1%聚多卡醇静脉内微泡沫的有效性与安全性[7-8]。在VANISHⅠ研究中，279例GSV曲张患者随机分为0.125%、0.5%、1%、2%聚多卡醇组和对照组（安慰剂），从膝关节周围GSV穿刺，在超声引导下于隐股汇合处（saphenofemoral junction，SFJ）远端5 cm开始注射聚多卡醇，同时，穿戴30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）弹力袜12 d，随访过程中0.5%、1%、2%聚多卡醇组的GSV闭合率分别为59%、80%、82%，聚多卡醇组5.5%患者报告非靶静脉血栓形成，其中3.3%患者出现DVT，最常见的部位是股静脉和腘静脉，接受抗凝治疗长达3个月，未报告肺栓塞不良事件。在VANISHⅡ研究中，230例患者随机分为0.125%、0.5%、1%聚多卡醇组和对照组（安慰剂），聚多卡醇组中9例患者通过超声评估有73%的GSV闭合率，治疗后常见的不良事件包括残留的GSV、四肢疼痛和不适、注射部位血肿、浅表血栓性静脉炎和外渗[7]。研究显示，12项临床试验共1333例GSV曲张患者进行聚多卡醇治疗，深浅静脉血栓形成率为7.2%，其中2.9%诊断为DVT，最常见的是股静脉血栓[9]。

1.2 氰基丙烯酸酯黏合剂（cyanoacrylate adhesive，CA）

CA（VenaSeal、Medtronic Plc、Dublin、Ireland）已用于治疗闭合下肢功能不全的主干静脉，并于2015年获得FDA批准[10]，其通过导管输送至隐股汇合处下方5 cm处，CA通过聚合反应在血管壁中引发急性炎症反应，从而导致大静脉闭合、静脉纤维化[10]。

首次在人类中使用CA封闭GSV是在一个静脉研究中心，接受CA治疗的38例受试者12个月后随访GSV闭合率为92%[11]。一项临床试验将222例患者随机分为CA组和射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）组，术后48小时、3个月、1年时，CA的GSV闭合率分别为100%、97%、97%，RFA的GSV闭合率分别为87%、94%、97%，CA组患者的临床结果不低于RFA组患者，两组患者均未发生严重不良事件，且未发现术后DVT或血栓延伸至股静脉，不良事件仅限于静脉炎、感觉异常、手术过程中疼痛、穿刺部位感染和瘀斑，术后两组患者均连续使用弹力袜1周[13]。

另一项关于3年期间接受CA治疗或RFA患者的回顾性研究显示，两组患者的治疗成功率分别为99%、100%[14]，CA组患者中发现3例来自黏合后硬节的浅表感染，需要切除和引流。研究显示，CA治疗患者也出现了慢性异物反应[14]，且面临CA治疗后静脉再通的可能性问题，尤其是直径大于6.6 mm的GSV[15]。一项关于2910例GSV曲张患者（3220条静脉）的回顾性研究中，CA 组1981例，RF组445例，EVLA组484例，随访1～36个月，平均12.3个月，结果显示，CA组、RFA组和EVLA组的2年闭合率分别为93.7%、90.9%、91.5%[16]，CA组术后30天闭合率高于EVLA组，CA组患者术后发生瘀斑少于RFA组的患者（P﹤0.01），各组术中疼痛程度相当，其中，CA组患者并发症（如瘀伤、静脉炎和疼痛）最少，且管理简单、安全有效。CA治疗的常见并发症是静脉炎、蜂窝织炎和DVT[17-18]。

一般情况下，CA黏合剂不会降解，并在静脉中保留多年，仅在极少数情况下，氰基丙烯酸酯胶栓塞可外渗并引起慢性异物反应，需要手术干预。研究显示，VenaSeal系统出现线状血栓扩张，随访6个月后，无需额外辅助治疗即可自行消退[18]。

1.3 机械化学消融术（mechanochemical ablation，MOCA）

2010年使用ClariVein 装置进行MOCA，将金属丝尖端引入目标静脉并旋转机械（3500 r/min）研磨静脉壁的内膜层，同时将液体硬化剂注入导管尖端下方受损的静脉壁以密封静脉。MOCA是一种非热非肿胀治疗方式，没有潜在的神经损伤风险[19-20]。一项多中心随机研究比较了MOCA和RFA治疗GSV反流的效果，结果表明，MOCA 的疼痛程度明显低于RFA（P=0.003），MOCA与RFA在闭塞率、临床严重程度评分、恢复正常活动的时间以及DVT和浅表血栓性静脉炎等不良反应方面无显著差异，在6个月随访中，3%聚多卡醇的MOCA解剖闭合率高于2%聚多卡醇[20]。一项多中心研究显示，2%聚多卡醇组（n=1270）6个月时的技术成功率为69.8%，低于3%聚多卡醇组（n=1270）的78.0%（P=0.027），GSV直径﹤5.9 mm组的总体闭合率高于5.9 mm组（84.3%vs59.5%，P﹤0.01），无论硬化剂浓度如何，MOCA的总体成功率均低于EVAL、RFA或高位结扎剥脱术[21]。

2 肿胀麻醉非热消融方式

CDFS是常规超声引导泡沫硬化治疗（ultrasoundguided foam sclerotherapy，UGFS）的改良，可提高其安全性和有效性，包括在GSV主干处理之前放置导管，应用静脉周围局部肿胀麻醉以减少静脉口径，静脉内进行盐水灌注（Intravenous saline infusion，ISI）以用于在治疗之前将血液从静脉中排出[22-23]。Nijsten等[24]的研究调查了50例GSV曲张患者，28天随访时CDFS组患者GSV闭合率为80%，约12%CDFS联合ISI组患者需要再次进行治疗。

3 肿胀麻醉热消融方式

3.1 静脉内热消融

静脉内热消融是静脉消融的一线模式[25]，热能使静脉壁受到热损伤，导致内膜破坏、介质胶原变性，血栓和纤维化导致血管闭塞[26]。目前有两种常见的热能输送方法，即EVLT和RFA。静脉内热消融通常在超声检查下进行，也可以通过暴露GSV 后直接插入激光或RFA纤维进行，在皮肤上做一个小切口并插入导丝和导管，将其送至最近端的治疗位置，通常为隐股远端2.0～2.5 cm[27-28]。超声引导可用于确定导管是否正确放置，另一方面，当进行激光消融时，通过激光束穿过皮肤的可视化来确认远端光纤的定位，实施肿胀麻醉是为了减少不适感，压缩静脉以最大限度地使热装置与静脉壁接触，并保护血管周围组织[29]。打开热装置，手动或使用对应的牵动装置将导管缓慢拉回静脉远端，造成不可逆的热损伤，为了加快手术速度并尽量减少远端穿支的复发，Goldman[1]建议仅对最近端的20 cm GSV 进行热消融治疗，对剩余的静脉曲张进行点式静脉剥脱术。Proebstle等[28]研究显示，仅通过EVLT治疗GSV，约30%的属支静脉无法闭合，因此需要进行点式静脉剥脱术。研究显示，在治疗腿上放置弹力绷带，可加速肿胀液的吸收，在评估治疗后的GSV 和深静脉系统的状态后，于第二天开始进行弹力袜压力治疗[29]。

3.2 EVLT

EVLT中主要使用的亲水激光波长（如1320 nm Nd：YAG激光1470、1500 nm）已被证明优于主要靶向血红蛋白的波长（810、940、980、1064 nm）[2]。一项回顾性研究比较了1320 nm激光、810 nm激光和RFA的热消融治疗情况，结果显示，1320 nm激光器的闭合率最高，RFA、810 nm激光消融和1320 nm激光消融的成功率分别为78.2%、80.8%和93.7%[30]。2001年，发表了第一个表明EVLT可能成功治疗GSV曲张的系列病例[25-26]，随后进行了多项研究，多数研究中EVLT的成功闭合率超过90%[31-33]。Goldman等[29]研究了24例GSV功能不全患者（直径0.5～1.2 cm），均进行1320 nm血管内激光治疗，该激光具有1 mm/s的自动回拉机制，治疗后随访6个月至1年，结果显示，所有受试者超声评估GSV完全闭合，术前症状缓解，而且无明显并发症。研究显示，多数不良事件都是轻微的、自限性的，包括疼痛、瘀斑、血肿、浅表血栓性静脉炎、色素沉着和感觉异常[32]，一般在2周内自行消失和/或可通过弹力袜和外用抗炎控制，DVT发生率小于1%[33-34]，皮肤烧伤也较为罕见，如果能量水平过高或者肿胀麻醉效果不足，可能会发生皮肤烧伤，因此，GSV穿出筋膜室外部分和激光纤维的皮肤出口部位需要谨慎处理。研究显示，1470 nm激光器径向探头产生的温度为120～140℃（±20℃），使用1470 nm波长光纤后的第1周患者疼痛程度小于940 nm波长光纤，术后48个月，1470 nm波长光纤的静脉复发率低于940 nm波长光纤（8.3%vs15.9%，P=0.017）[35]。另一项随机对照试验（randomized control trial，RCT）显示，1470 nm导管治疗患者术后1年闭塞率高于1920 nm患者（94.7%vs87.5%，P=0.05），但使用1920 nm EVLA 导管治疗的患者瘀斑、硬结较少[36]。

一项系统综述和荟萃分析表明，常用的EVLA参数不会影响疗效，如短波长（810、940、980 nm），长波长（1470、1500、1920 nm），高给药能量（≤50 J/cm）或低给药能量（﹥50 J/cm），随访时间（≤1年或﹥1年），EVLA的总成功率为92%[37]。一项RCT研究表明，1470、940 nm波长光纤、治疗静脉曲张的成功率和不良事件发生率相似[38]。研究显示，EVLA术后常见并发症包括瘀伤（24%～75%）、血栓性静脉炎（5%）、浅静脉血栓形成、DVT、血肿和瘀斑、皮肤烧伤、色素沉着、神经损伤、复发和导管残留碎片，复发后可进行第二次消融治疗，第二次消融术后1年闭塞率约为93.3%[39]。

3.3 RFA

RFA最初的系统部分由Mitchel Goldman和Robert Weiss 开发，用于治疗2～12 mm的静脉，Weiss&Weiss研究RFA疗效的第一个长期、大型、单中心病例系列表明，术后2年GSV闭合率约为90%，满意度约为98%[40]。一项关于1222条患肢的多中心研究结果显示，经过4年的随访，成功闭合率和患者满意度均超过85%[33]。随后的几项研究证实，RFA的成功闭合率为86%～100%[41-43]。与EVLT相似，RFA也会出现轻微的自限性并发症，包括感觉异常、瘀斑和皮肤色素沉着，但RFA的术后疼痛和瘀斑发生率较低[39]，2%～5%的患者发生皮肤烧伤和静脉炎[41]。一项关于GSV热消融后血栓事件发生率的系统回顾和荟萃分析发现，约0.3%的患者发生DVT，约0.1%的患者发生肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE）[41]，RFA组、EVLT组患者的血栓事件发生情况相似。静脉内热诱导血栓形成（endovenous heat induced thrombosis，EHIT）是一种新的术后局部DVT形式，指血栓从消融的浅静脉延伸到深静脉的现象[42]。荟萃分析显示，术后约1.4%患者发生EHIT，高危患者早期活动和血栓的预防可以降低血栓事件的发生风险[18,45-46]。研究显示，在RFA治疗的受试者中，隐股汇合处的GSV 直径超过8 mm、既往DVT 史均与EHIT发生风险增加有关[47]。Vasquez等[48]的研究表明，提高闭合成功率的相关因素包括年龄增加、女性、肿胀麻醉体积超过250 ml，男性和年轻人群闭合失败率增加可能与其胶原蛋白和炎症的变化有关。研究显示，EVLT闭合率略高（2%～14%）于RFA[38,45]，其他研究发现这两种方法同样有效[38]。EVLT技术与点式静脉剥脱术的结合可以有效消除分支静脉，可能这两种手术方式存在协同效应，静脉剥脱术在减少GSV 再通方面显示出了优势，可将肿胀麻醉浸润待治疗的远端支流后使用热消融治疗GSV，标准的点式静脉剥脱术可消除分支静脉[1]。不同RFA设备之间存在一定的差异[49]，F-Care Systems是一种治疗静脉功能不全的新式RFA技术。研究显示，F-Care组、Closurefast组患者30天总闭合率分别为96.2%、98.1%（P=0.5），1年完全闭塞率分别为71.7%、90.6%（P=0.013）[47]。

RFA与患者的满意度及生活质量评分息息相关，尽管RFA手术时间明显偏长，但RFA恢复速度明显快于其他手术，患者一般在1周内即可恢复正常活动和工作，主要不良事件较少。在中位随访11个月时，135例患者（164条肢体）中约98.2%的GSV完全闭塞。RFA治疗后2年门诊静脉功能不全的保留血流动力学治疗（cure conservatrice et hemodynamique de l'insufficience veineuse en ambulatoire，CHIVA）方法与大隐静脉高位结扎及点式剥脱术的复发率相似，且患者术后并发症或疼痛程度差异不明显[49]。

4 小结与展望

目前常用的下肢静脉曲张治疗方法包括传统大隐静脉高位结扎剥脱术、静脉内消融术、泡沫硬化剂治疗等，其中，EVLA综合效果最好，RFA其次。静脉内热消融术（EVLA或RFA）被推荐为静脉曲张的一线治疗方法，并已逐渐取代隐股交界处反流的高位结扎术和静脉曲张剥脱术。目前，尚无强有力的证据表明MOCA或氰基丙烯酸酯栓塞在治疗静脉曲张方面是否类似或优于其他方法。