常规MRI阴性癫痫影像学相关研究进展

沈晋斌，轩 昂，高永举，徐俊玲（通信作者）

（河南大学人民医院<河南省人民医院>核医学科 河南 郑州 450003）

磁共振成像是癫痫疾病诊断中的重要影像学方法，在致痫灶的检出定位中发挥着重要作用，然而部分患者仍在常规MRI中检查中无相关可疑病灶，称为常规MRI阴性癫痫（MRI-Negative Epilepsy）。该类患者主要包括原发全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsy，IGE）和难治性局灶性癫痫两大类，且在难治性局灶性癫痫患者中约20%～25%的患者表现为MRI阴性，其中以颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）和额叶癫痫（frontal lobe epilepsy，FLE）居多。目前常规MRI阴性癫痫患者在致痫灶的准确定位以及治疗方案的决策方面仍面临着重要的挑战，但随着近年来技术的发展，设备的更新升级、扫描序列不断优化，各种影像学技术在常规MRI阴性癫痫患者的诊断及生理机制研究取得了很大的进步。本文主要综述目前临床工作中常用的多种影像学方法在常规MRI阴性癫痫中的临床应用及研究情况。

1 超高场（UHF）磁共振技术

近年来随着科技的发展，超高场磁共振逐渐应用于临床患者神经系统成像中，超高场磁共振指在MRI中的场强≥7特斯拉（T），高磁场的应用使MRI具有更高的信噪比及空间分辨率，对于细微异常病灶的识别具有更高的灵敏度[1]。研究表明，随着MRI场强的增加，之前被诊断MRI阴性的癫痫患者会重新发现阳性结果[2]，UHF磁共振在致痫灶的检出及术前的定位发挥着重要的价值。一项国外最新的荟萃分析发现，在低场强MRI正常的癫痫患者中，3T MRI将病灶检出率提高了18%，而7T MRI提高了23%[3]。Chen等[4]通过7T MRI扫描未在3T MRI上明确病灶的35例癫痫患者，并经过3D T1形态测量分析发现13例患者发现确认了异常病灶，7T MRI结合后处理可以提高常规MRI阴性癫痫患者细微致痫灶的检出率，在手术策略上可能得到优化。然而不足之处在于：①患者细微的运动更易产生伪影，这对于患者配合有着一定的挑战；②由于其昂贵的造价并未在医院大范围的采购使用。

2 磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

磁共振波谱是一种能在分子水平上检测细胞代谢信息的常见非侵袭性MRI功能成像技术。目前临床中MRS常用1H波谱，其细胞代谢产物包括乙酰天冬氨酸类（N-acetylaspartic acid，NAA）；胆碱/磷酸 胆碱类（choline，Cho）；肌酸/磷酸肌酸类（creatine，Cr）；乳酸（lactate，Lac）和谷氨酰胺及谷氨酸复合物（glutamate/glutamine，Glx）等。相关研究表明NAA含量的降低常提示神经元功能障碍或丢失，Cho和Cr含量的升高常提示神经胶质细胞的反应性增生[5]。通过对海马区域代谢产物的检测，MRS在颞叶癫痫患者中发挥着重要的作用，且研究表明在常规MRI阴性的颞叶癫痫患者中，发作侧海马NAA/Cr、NAA/（Cr+Cho）显著降低[6]。由于癫痫患者致痫灶的长期异常放电，在常规MRI结构未检测出微小病变之前相应病变区域的神经元及胶质细胞就已经发生反应性改变，在一定程度上通过1H-MRS可为无灶性颞叶癫痫提供更方便、客观的诊断依据，且对致痫灶定侧敏感性及准确性有所提高[7]，但也有研究表明单纯的1H-MRS会产生一定的假阳性及假阴性结果，联合其他检查对MRI阴性颞叶癫痫的定侧诊断会有所帮助[6]。随着超高场7T MRI的临床使用，γ-氨基丁酸和谷氨酸作为大脑中主要的兴奋性和抑制性神经递质，在更高的信噪比和光谱分辨率下检测成为可能[8]，这可能为未来MRI阴性的癫痫研究中提供不错的帮助。

3 动脉自旋标记技术（arterial spin labeling，ASL）

动脉自旋标记技术最早在19世纪被提出，其原理是利用人体大脑动脉血中的水质子作为对比剂标记血流，通过与未标记时的图像进行比对相减得到灌注图像。灌注结果与癫痫患者病灶特异性、颅内灌注压以及发作后采集时间有关，根据标记方式不同主要包括连续式动脉自旋标记、脉冲式动脉自旋标记和伪连续式动脉自旋标记三种方案，在儿童及成人的神经系统疾病中受到广泛应用[9]。ASL的主要优势在于无需外源对比剂的无创操作，且成本低、易获取，在常规MRI阴性的癫痫患者的致痫灶定位中同样发挥着重要作用[10]。Pasca等[11]研究42 名常规MRI阴性患儿ASL分析发现，78.5%的患儿表现为灌注异常，与EEG定位完全一致占40.5%；张冉等[12]通过56例常规MRI阴性发作间期癫痫患儿的ASL研究中发现，69.64%的患儿显示灌注异常，与临床定位致痫灶完全一致的占到一半以上。但ASL同样存在一定不足：目前癫痫患者发作后最佳扫描时间尚没有统一标准，这或许会在临床应用中产生一定程度的影响[13]。

4 双反转恢复（double inversion recovery，DIR）

DIR是通过两个反转脉冲方式对大脑脑脊液及白质信号衰减，增强其与灰质间的对比，提高了对大脑灰质细微病变的识别。以往的研究表明DIR在识别皮质发育畸形及大脑细微结构改变具有一定优势[14]，且这些细微结构的改变在常规MRI扫描中难以发现，DIR在一定程度可能会提高对MRI阴性患者致痫灶的检出率。Sone等[15]通过对59例颞叶癫痫患者进行3T MRI DIR与FLAIR对比发现，患侧前颞中叶DIR信号明显增强，DIR对颞前叶白质异常信号病变具有很大的实用性。Morimoto等[16]研究发现DIR与18F-FDG PET在颞叶癫痫定侧方面效果相当，且能为MRI阴性癫痫提供额外信息帮助。Salmenpera等[17]比较分析包括49例额叶和44例颞叶的MRI阴性癫痫患者的DIR、基于体术的灰质形态学测量（VBM）、磁化传递比（MTR）及基于快速流体衰减反转恢复的T2测量（FFT2）发现，在病灶检出率方面均不高，且DIR与FFT2的特异性较低，但在某些患者中或许会对颅内电极测试有一定的帮助，这或许在一定程度上表明DIR对颞叶外MRI阴性癫痫的帮助有一定局限性。

5 血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependence functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）

BOLD-fMRI由Ogawa在20世纪末首次提出，认为人体内血氧水平的变化会引起磁共振信号的变化。相关研究表明癫痫患者致痫灶在发作间期也会异常放电引起局部脑血流量及脑耗氧率的改变，继而在BOLD信号上发生异常改变[18]。BOLD-fMRI具有无创性、高时间分辨率、高空间分辨率以及精确的三维空间定位的优点，并且依靠功能连接（functional connectivity，FC）；独立成分分析（independent component analysis，ICA）；区域一致性（regional homogeneity，ReHo）；低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）及低频振幅分数（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）等丰富的分析方法逐渐成为临床癫痫患者研究中的热门技术[19]。Chen等[20]研究表明，fMRI的ReHo、ALFF及fALFF分析方法在致痫灶的定位上与PET具有相当的敏感性（83.3%）以及与视频脑电图（VEEG）相当的特异性（66.7%），且在敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）方面，fMRI与MRI、MRS、VEEG、PET-CT等技术差异无统计学意义。一项荟萃分析表明fMRI结合ICA在各项研究中致痫灶的定位一致性为71.3%，且初步结果显示患者的预后情况与传统的定位方式下相比没有明显的差异[21]。Dangouloff-Ros等[22]通过前瞻性研究MRI上未明确结构异常但病理确诊为局灶性皮质发育不良（FCD）的儿童患者发现，视觉分析高ReHo值区域与PET低代谢区域具有良好的空间相关性，但使用DC、ALFF或fALFF没有看到一致的变化，ReHo值可能有助于检测MRI阴性的FCD。

6 正电子发射计算机断层成像（positron emission computed tomography，PET）

正电子发射计算机断层成像（PET）是目前广泛应用于临床的先进人体功能成像技术，示踪剂18F-FDG作为葡萄糖同分异构体，可以竞争性参与人体6-磷酸化反应并吸收代谢为6-磷酸-FDG而滞留脑内。在19世纪80年代PET被首次提出用于定位癫痫患者的致痫灶，并在后续研究中发现癫痫患者致痫灶在发作期表现为高代谢，而发作间期表现为低代谢。研究发现约36%～72%的癫痫患者发作间期通过18F-FDG PET成像可以发现低代谢区，相较与其他的非侵入检查有着较高的敏感度，且PET定位的致痫灶与术中皮层脑电图结果一致率高于90%[23-24]。在一项通过951例患者的多中心研究中发现，当MRI及EEG难以明确致痫灶或两者结果不一致时，18F-FDG PET显像显著帮助了临床医师对于是否进行有创颅内脑电图操作及是否适用手术的决定[25]。也有相关研究表明18F-FDG PET显像在常规MRI阴性尤其局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）引起的难治性局灶癫痫患者的诊断、术前定位及手术制定中尤为重要，并且在手术后取得了较佳的效果[26]。然而PET大脑显像不足之处在于显示病灶范围往往大于“金标准”侵入性脑电图SEEG定位的病灶区域，且低代谢扩展程度与术后结果呈负相关[23]，其次放射性药物及X线的应用不适用于儿童及孕妇。

7 正电子发射计算机断层显像与磁共振成像（PET-MR）异机融合技术

由于CT显示脑微小结构的能力远不如MRI，早期国内外为了实现癫痫患者大脑解剖与功能的同步观察，PET-MR异机融合的方法在脑部疾病得到了快速的发展及广泛的应用[27]，该项技术大大提升了单一PET/CT或MRI对癫痫患者致痫灶的检出效能，且对于致痫灶的定侧和定位准确性更高。Borbély等[28]一致性分析MRI阴性或临床与诊断结果不一致的癫痫患者发现，混合的PET-MR的方式优于MRI与电子临床数据，且对于是否进行侵入性操作及是否手术更加准确。Ding等[29]研究18F-FDG PET和MRI融合成像的67例常规MR阴性难治性颞叶外癫痫患者视觉分析中发现，病灶的检测率由单一PET/CT的68.6%提升至94%，并且通过分析融合图像中的高分辨MRI还发现了46.3%的初次MRI未发现的微小病变。PET-MR融合图像不仅提高了常规MRI阴性表现患者致痫灶检测的敏感性及特异性，在一定程度上也提高了临床医师对于该类患者的术前定位信心，同时还减少了侵入性脑电图的使用，避免了相关有创操作带来的负面影响。但异机融合的PET-MR同样存在一定不足：①异机扫描获得PET及MRI图像需要二次定位及配准，部分患者由于两次检查中体位及扫描的差异导致融合效果欠佳；②癫痫病情发展较为复杂迅速，异机融合的方式或对定位致痫灶产生一定的误差。

8 一体化正电子发射计算机断层显像/磁共振成像（PET/MR）技术

随着技术的发展，一体化PET/MR设备逐渐在临床工作中投入使用，其优势在于一次扫描可以同时获得癫痫患者的脑部解剖、代谢及功能等相关信息，使图像配准更加精确，且相较于PET-MR异机融合，极大程度上减少了配准误差、运动伪影以及患者的检查时间，有效地提高了检查的效率、敏感性及准确率[30]，在MRI阴性癫痫患者的致痫灶的检出方面具有更高的敏感性、特异性及精准性。郭坤等[31]通过一体化PET/MR对57例MRI阴性药物难治性癫痫致痫灶的定位中研究发现，入组癫痫患者的致痫灶定位灵敏度达到了90%，且31.6%的患者在PET/MR图像中的MRI发现微小结构异常。Anthime等[32]对26例局灶性癫痫患者的PET/MR及PET-MR比较中发现一体化PET/MR对致痫灶检出的灵敏度提升了13%，21例最初MRI阴性难治性癫痫患者中24%的患者发现了结构性异常，并且PET/MR改善了40%患者的手术决策和结果，避免了非必要的侵入操作及外科手术成本。同时通过一体化PET/MR可以根据需要在同一次检查中针对性加扫功能磁共振序列，大大提升了医师对常规MRI阴性癫痫的病灶检出率及诊断信心。并且与传统的PET/CT相比，一体化PET/MR对于受检者的辐射剂量有所降低，更适用于未成年及需要多次检查的患者，但是一体化PET/MR也有一定局限性：①由于其昂贵的设备及检查价格，未能在临床工作中大范围开展；②相关研究表明，PET/MR检查中的PET图像相关SUV测量值存在偏低现象，这或许是由于独特的MRI分割算法引起衰减校正无法将软组织与骨皮质分离[33]。

9 小结与展望

癫痫复杂的生理机制目前尚未完全清楚，尤其是常规MRI阴性的患者在致痫灶的检出及定位方面仍面临着巨大的挑战。但丰富多样的影像学方法为我们提供了便捷、可靠的研究手段，相较于传统的临床症状学及脑电等无创性的研究方法，影像学在癫痫患者的研究中展现出巨大的潜力及优势。近年来，伴随着技术的发展、先进机器的引用以及研究方法的创新，影像学将会在常规MRI阴性癫痫患者未来研究中发挥更大的作用。