生活方式干预在缓解老年2型糖尿病中的应用及研究进展

兰舟,江华

同济大学附属东方医院老年医学科,上海 200120

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)占糖尿病总数的90%以上,是老年人群常见的慢性病之一,长期以来依赖降糖药物维持治疗。据估计2021年糖尿病患病人数较2019年增长16%,同时约有670万成年人死于糖尿病或其并发症[1],全球糖尿病形势不容乐观。糖尿病患者数量和患病率的上升,和人口老龄化、活动水平下降以及肥胖患病率上升密切相关。以我国为例,成年人肥胖患病率从2004年的3.1%上升到2018年的8.1%[2],目前约有7 813万老年糖尿病患者(患病率30.0%),其中超重或肥胖者占50%以上[3]。老年人常出现机体代谢水平和活动能力下降,如消化不良、吞咽困难、久坐,多数老年糖尿病患者还伴随着肥胖、衰弱、肌少症、多重用药等,在饮食和运动等生活方式上存在诸多问题,血糖控制和糖尿病管理的效果欠佳。近年来大量研究[4-5]证明,强化生活方式干预可使T2DM患者达到“缓解(remission)”,即控制血糖在较长时间达到正常或接近正常水平,尤其对于短病程、超重或肥胖患者。缓解T2DM可帮助患者减轻经济和心理负担,还可减少老年患者多重用药风险,降低并发症相关的致残、致死率,改善生活质量和预后,为此本文综述了国内外生活方式干预在缓解老年T2DM中的应用及研究进展。

1 缓解老年T2DM的定义与条件

2009年美国糖尿病学会(American Diabetes Association, ADA)首次提出缓解T2DM的定义：在没有应用活性药物(降糖药物、免疫抑制药物)或经过手术治疗下达到低于糖尿病范围的血糖[6]。目前国际上最新的专家共识是由ADA召集的专家组确立的, ADA联合欧洲糖尿病研究协会和英国糖尿病学会共同发布《2型糖尿病缓解定义和解释的共识报告》,指出“缓解”是最合适的描述性术语,既往使用“逆转”“治愈”是不够准确的[7]。国际专家组将停止降糖药物治疗后至少3个月,糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%的测定确立为通常的诊断标准[7]。

我国学者在近年发布《缓解2型糖尿病中国专家共识》,定义与目前国际专家组所确立的[7]保持一致,即在未使用降糖药物治疗的情况下控制血糖至达标状态或正常状态,诊断标准建议为停用降糖药物3个月以上, HbA1c<6.5%。当HbA1c不能反映真实血糖水平时,替代标准为空腹血糖<7.0 mmol/L或通过动态葡萄糖监测估算的HbA1c<6.5%[8]。

《缓解2型糖尿病中国专家共识》[8]指出,缓解T2DM还需满足一定的条件,以下人群尚无有力的缓解证据： (1)特殊类型糖尿病; (2)自身免疫型糖尿病; (3)T2DM中病程较长(≥5年)、并发症较重(如有心血管疾病和严重视网膜病变患者需进行心肺功能评估,需避免过高强度运动训练)、胰岛功能较差(空腹C肽<1.0 ng/mL)的患者。

需要强调的是,在国内外指南与专家共识中,体质量管理都被认为是缓解T2DM的基本手段[6],体质量指数(body mass index, BMI)≥25 kg/m2者更易实现缓解。老年期是T2DM的高发病期,且易合并超重或肥胖,因而减重是缓解老年T2DM的重要途径。

2 缓解老年T2DM的机制

2.1改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症多数T2DM患者具有高度的胰岛素抵抗(insulin resistance, IR),而在老年人中普遍存在IR。在疾病的早期,胰岛β细胞受高血糖刺激,代偿性地分泌更多胰岛素来调节血糖,引起高胰岛素血症,随着疾病的进展,胰岛β细胞分泌失代偿导致功能受损[7]。除肥胖外,老年人存在某些特殊机制较青年人更易发生IR,包括骨骼肌数目减少、内脏脂肪沉淀加重、运动量减少、营养素缺乏等[9]。老年患者T2DM发生过程中IR的作用明显更大于胰岛β细胞功能缺陷[9],因而病程较短或新诊断的老年T2DM患者更应重视强化生活方式的干预,通过合理的干预实现减脂和增肌,积极改善IR和高胰岛素血症。

2.2纠正β细胞去分化和高糖毒性过量的能量摄入引起人体对胰岛素的需求增加,而胰岛素的产生和分泌会受到葡萄糖毒性的负反馈作用[10]。长时间受到高糖毒性的影响会导致β细胞损伤、功能失调甚至失活,从而导致细胞休眠[8]。此外休眠的β细胞还存在于新诊断及病程5年内的T2DM患者胰腺中,其多数处于静息或去分化状态[8]。采用强化生活方式干预方法可减少能量的摄入和高血糖的产生,进而降低高糖毒性,减少胰岛细胞代偿消耗,使去分化的β细胞再分化为成熟的β细胞[8],从而恢复合成和分泌胰岛素功能。

2.3减轻体质量、改善肝脏和胰腺能量代谢超重或肥胖是T2DM发病的重要危险因素,肥胖管理可以延缓从T2DM前期到T2DM的进展,并且对治疗T2DM特别是超重或肥胖型的患者非常有益,适度和持续的体质量减轻可以改善血糖控制、改善IR并减少对降糖药物的需求[11-12]。对于一定数量的超重或肥胖相关T2DM患者来说,至少需减重5%才能在血糖、血脂等代谢方面获益[13]。

T2DM发生的关键因素是肝脏脂肪储存的增加,其主要源于高胰岛素血症和能量摄入过多。胰岛素在抑制脂肪分解上起着重要作用,同时还促进脂肪的大量合成,它将体内的葡萄糖转运进脂肪细胞,尤其在肝脏和胰腺器官。肝脏脂肪的堆积增加了对胰腺的下游影响,减少了胰腺器官脂肪储存的能力,进而引起胰岛β细胞功能失调甚至失活[14]。老年T2DM常易合并腹型肥胖、血脂代谢紊乱,腰围增长往往提示体脂沉积和IR,对于此类人群更应重视限制能量的摄入并增加适当的运动量[3]。

2.4调节肠道菌群平衡肠道菌群组成和结构的改变与肥胖、糖尿病、代谢综合征等存在关联。T2DM患者肠道内存在不同的菌群失调,保持肠道菌群平衡可能是延缓糖尿病发展的独特干预措施。国内研究者发现,部分肠道菌群(如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌)的相对丰度会随着葡萄糖耐受不良的进展出现明显波动,验证了肠道菌群失调发生在糖尿病前期之前,提示肠道微生物群的比例和多样性是糖尿病高风险的潜在因素[15]。

肠道菌群影响T2DM的机制尚不明确,可能的途径是影响糖脂代谢、肠道屏障功能、短链脂肪酸(SCFAs)水平等[16]。有研究发现高膳食纤维饮食可以调节糖尿病患者的肠道菌群,增加特定的肠道益生菌,从而调节短链脂肪酸水平[17]。肠道菌群改变可诱发短链脂肪酸和胆汁酸的代谢紊乱等,因而保持肠道菌群平衡可以改善IR和胰岛素缺乏。

相较于健康人群,存在糖脂代谢紊乱的老年人中的肠道菌群常出现多样性减少、平衡性破坏[18]。印度尼西亚的一项研究显示,老年人的肠道细菌总数比年轻人低,特别是双歧杆菌属等抗炎菌群的数量明显减少,而肠杆菌属等有致病和致炎作用的菌属明显增加[19]。

3 生活方式对老年T2DM的发生发展的影响

生活方式对糖尿病的发生、发展和预后有着直接的影响[20],糖尿病的发病与不良生活方式(不合理膳食、缺乏运动、吸烟、饮酒)及超重或肥胖等密切相关[21]。如在饮食结构模式上,我国居民普遍存在不合理的高脂、高糖、膳食纤维摄入不足等,这与糖尿病的全国高发病率存在一定关联[22]。由于代谢功能下降、体质成分改变,老年人多存在不同程度的活动能力下降,往往缺乏运动,从而加剧胰岛素抵抗。同时老年糖尿病患者还易合并高血压、血脂紊乱,极大地增加了心脑血管死亡风险[3]。

大庆糖尿病预防研究证明,对于糖尿病前期或糖尿病高危人群, 6年的生活方式干预可有效减少或延缓糖尿病的发生,从而减少心脑血管并发症和死亡的发生风险[23]。生活方式干预简单、经济,效果持久,可使患者获益终身,是值得采纳的干预方法。健康生活方式是糖尿病综合管理的基础,也是促进超重或肥胖型T2DM缓解的有效方法。在一项对867名新诊断的T2DM患者进行强化生活方式干预的研究中显示,不管是新诊断第一年内还是最初5年内,减重≥10%的受试者有着更高的缓解率[24]。而在Karter等[25]对122 781例新诊断的T2DM患者进行的队列研究中发现,没有强力干预措施下, 7年间实现缓解T2DM累积发生率仅为1.60%。为实现T2DM的缓解须进一步强化生活方式干预,目前缓解老年T2DM的生活方式干预方法主要有饮食营养治疗、运动干预及饮食营养联合运动治疗。

4 缓解老年T2DM的饮食营养治疗

长期以来, T2DM管理通常聚焦于控制血糖和防治并发症。直到近来,越来越多的研究发现通过某些饮食营养治疗可以实现老年T2DM的缓解,人们才认识到一贯遵循的传统饮食管理方法需进一步改进。寻找有效的饮食干预方法,是目前糖尿病研究中的一个重要课题。

4.1低能量饮食(lowcaloriediets,LCD)LCD是1类限制较低能量摄入同时保证基本营养需求的膳食,具体LCD的定量不完全统一,国外有的研究者定为1 200～1 500 kcal/d的饮食[26], ADA则定为800～1 000 kcal/d[27]。

Taheri等[28]对超重或肥胖型T2DM患者进行的随机对照试验表明,相较于锻炼干预或接受常规治疗,强化的LCD干预可显著地减重,并且与超过60%的参与者的T2DM缓解相关。限制能量饮食在老年人中进行的研究偏少,原因在于老年人进行限制能量的干预可能诱发肌肉量减少和骨质流失,增加衰弱和残疾的风险[29]。然而Morris等[30]对平均年龄为67岁的超重或肥胖型T2DM患者进行的随机对照试验证明, LCD干预能显著地减轻体质量并改善血糖和HbA1c水平,预示着LCD干预对老年人可能也有效。Colleluori等[29]发现,限制能量饮食能有效减脂,在结合有氧和抗阻运动后,还能显著地改善肌细胞质量、衰弱以及心肌代谢,可有效改善老年T2DM的血糖代谢和生活质量,对伴有超重或肥胖的老年人有积极的促进作用。

基于目前的研究及相关证据, ADA指南指出,可使用结构化饮食、 LCD方法短期干预T2DM患者,有助于加快初始体重减轻和血糖改善的速度和幅度[27]。我国专家组也指出, T2DM的一级预防应注意限能饮食,每日饮食总能量需减少至少400～500 kcal,超重或肥胖者则为500～750 kcal[11]。

4.2极低能量饮食(verylowcaloriediet,VLCD)VLCD一般是指每日只摄入400～800 kcal能量的饮食模式,它的主要组成为蛋白质,以及较少量的脂肪和糖类。有研究者应用VLCD对超重或肥胖型T2DM患者进行干预,了解缓解T2DM的有效性、安全性和持久性,结果显示在观察期内有79%的人实现了缓解T2DM;在VLCD后的12个月,约30%的人实现了DM缓解[31]。

VCLD在短期时间内降糖效果较好,可用于快速缓解T2DM,但我国专家组出于安全性考虑,并不推荐长期应用VLCD。

4.3低碳水化合物饮食(lowcarbohydrate,LChD)尽管限制碳水化合物并不是治疗T2DM的新方法,但近年来人们对它的安全性和疗效越来越感兴趣。LChD是一种治疗肥胖普遍的方法,这种膳食模式特点是在限制碳水化合物的同时,适当地增加蛋白质、脂肪的含量。LChD的定义在国内外尚不完全统一,我国专家组将其定义为限制脂肪和碳水化合物的摄取,摄入能量较正常自由进食的能量少30%～50%的饮食模式,具体LhCD的定量为摄取碳水化合物低于520 kcal/d或低于130 g/d。

相对于低脂饮食, LChD确实能有效改善糖尿病的代谢水平,可帮助老年T2DM患者降低体质量水平[32],从而实现缓解T2DM。摄入碳水化合物过多会导致T2DM患者出现餐后高血糖,因而通过LChD可以改善患者血糖和HbA1c水平[33]。Snorgaard等[34]发现血糖控制的最大改善和最大的药物减少与最低的碳水化合物摄入量有关,摄入量越少血糖降低的程度越大。Goldenberg等[35]进行系统评价及荟萃分析发现, LChD依从性高的患者体质量减轻更明显,中等级别证据表明与其他通常被推荐用于管理T2DM的饮食(如低脂肪饮食)相比,坚持6个月LChD的患者T2DM缓解率更高且安全性较好。

国内的研究表明LChD对于社区老年糖尿病同样适用。李小涛等[36]将社区中115例老年糖尿病患者分为常规糖尿病饮食和健康教育干预的对照组,以及25～35 kcal/(kg·d)的LChD联合动机性访谈干预方式的研究组, 5个月后的结果显示研究组患者的空腹血糖及餐后2 h血糖值均低于对照组, LChD可有效改善老年糖尿病患者的血糖控制。

在LChD的长期效益上, Silverii等[37]发现LChD可以控制HbA1c水平和减轻体质量,然而相关代谢受益大多只能短期存在,通常不会长期维持。长期应用LChD后,一个可能的安全性问题是会不会导致营养缺乏,比如人们常特别关注的膳食纤维。但实际上有很多食物可提供纤维却不含有大量碳水化合物,例如蔬菜、坚果等,而目前没有研究证据表明LChD会增加这种风险[38]。

碳水化合物限制是控制血糖、减轻体质量,从而实现缓解的有效方法, ADA一份立场声明认为“减少糖尿病患者的总体碳水化合物摄入量已被证明是改善血糖的最有力证据”,同时也指出应用LChD干预是改善血糖控制和降糖药物依赖的可行选择[39]。

4.4生酮饮食(ketogenicdiet,KD)KD实际上是一种用酮体代替葡萄糖的饮食,它的特点是摄取脂肪比例高,蛋白质含量适中,碳水化合物含量极低。它能改善低碳水化合物代谢,减少高糖血症对胰岛β细胞的刺激,并增强脂肪代谢,同时减少进食量及能量摄入,是一种有效的糖尿病治疗方法[40]。

近年来,我国也有学者提出将KD作为治疗T2DM的干预方法[41],有助于改善T2DM患者病情和生活质量。然而KD也存在诸多不良反应及缺陷,如营养不良、维生素缺乏症、高脂血症、高尿酸血症、肾结石等,大规模进入临床应用还有一定困难,仍需要更多的临床研究以优化应用方式、减少不良反应的产生。

4.5间歇性断食间歇性断食又称间歇性能量限制,是指基于在12 h到几天不等的时间段内消耗很少或不消耗能量的原则的饮食模式。间歇性断食的饮食习惯包括限时进食、隔日禁食、定期禁食(5 d进食： 2 d禁食),或进行周期性饮食,提供相对较高的能量,旨在模仿禁食的许多影响。有研究在T2DM人群中使用5∶2方法的结果表明,每日和间歇性能量限制组之间的体质量和HbA1c降低相当,对运动水平或食欲没有不利影响[42]。

间歇性禁食可以通过减少能量摄入来减少肥胖,改善胰岛素敏感性从而治疗糖尿病,可能源于它能降低IR和瘦素水平,并升高脂联素水平。Cho等[43]纳入非糖尿病和糖尿病前期患者的研究进行荟萃分析,发现在比较间歇性禁食与对照组效果的8项研究中,间歇性禁食组出现脂联素升高和瘦素降低,而空腹血糖水平显著降低。Arnason等[44]进行的一项短期试验性研究还发现,大多数受试者对间歇性禁食有着良好的耐受性,并能在短期内达到体质量减轻、空腹血糖降低以及餐后血糖波动的改善。

间歇性能量限制确实有助于患者控制血糖、降低体质量,对改善能量代谢和降低心血管疾病的风险也有积极的作用[45]。然而目前的研究试验仍然有限,其适用性、安全性还需要更多的研究以证明。

4.6地中海饮食地中海饮食是指以地中海地区为模型的饮食方式,该饮食的特点是以大量升糖指数较低的植物性食物、新鲜水果等作为脂肪的主要来源,低至中等摄入乳制品,以及少量到适量食用的鱼和家禽,少量食用一些鸡蛋、红肉,以及少量到适量食用的葡萄酒,通常与膳食一起食用。有研究结果表明地中海饮食对与代谢健康相关的若干结果指标具有积极影响,是管理T2DM的可行饮食策略[46]。

5 运动干预

多数老年糖尿病患者存在一定水平的活动能力下降,容易合并衰弱、肌肉减少症等老年综合征[3]。运动锻炼可以帮助控制血糖、减少脂肪肝、减轻体质量、改善IR,还能促进患者身心愉悦[47]。常规身体活动还可增强β细胞功能、胰岛素敏感性及调节肠道菌群。

对于运动干预方式,我国专家组建议有氧运动结合抗阻运动的模式。有氧运动的定义是所有由全身主要肌群参与的,持续和有节奏的运动,有氧代谢供能为其主要特点,具体包括骑自行车、跳舞、远足、跑步、游泳等[48]。抗阻训练是一种保持恒定运动速度的肌力抗阻训练方法,如举哑铃、俯卧撑等。为缓解T2DM,每周应行不少于150 min的中等强度有氧运动,以及不少于2次的抗阻运动。

我国在1986年开展了关于生活方式干预糖尿病前期患者的预防研究[49],对中国大庆地区577位糖糖耐量减低成人开展生活方式干预的随机对照临床试验,将其分为对照组或生活方式干预组(包括仅饮食、仅运动或饮食加运动3组),运动组采用散步、跑步、打篮球、游泳等运动方式,结果显示6年糖尿病累积发病率为67.7%,运动组为41.1%;在对差异进行调整后的分析显示,运动干预可降低糖尿病患病风险46%,而饮食和饮食加运动干预则分别降低31%、 42%。大庆研究证明,糖尿病预防比治疗甚至更重要,科学的生活方式干预可使糖尿病及糖尿病前期的病人长期获益。研究证明了运动锻炼对糖尿病前期患者的积极作用,然而运动产生的影响还取决于运动强度、时间、频率等,多个维度的量化标准还需更多的临床研究进一步证明。

6 饮食营养联合运动治疗

近年来国内外开展多项临床试验,有力地验证了缓解T2DM的可行性。DiRECT研究[4]是一项基于社区的整群随机临床试验,针对社区中T2DM患者进行体质量管理干预,给予825～853 kcal/d的LCD并维持日常体力活动,后逐步引入结构化饮食的干预,对照组根据指南采取治疗。12个月的结果提示病程<5年合并肥胖T2DM患者减重后, T2DM缓解率达46%,且体质量降幅越大T2DM缓解率越高。第2年的研究[5]结果显示,有超过三分之一的T2DM患者实现T2DM的持续缓解。DiRECT研究证实了,通过减重可使T2DM尤其是合并超重或肥胖的患者实现缓解,而不再需要继续使用降糖药物,极大地振奋了临床医师和患者。DiRECT研究对合并超重或肥胖的T2DM患者具有较大的参考价值,另外还有研究者发现其对老年人群也有一定的适用性。Thom等[50]针对DiRECT试验进行Logistic回归分析,研究缓解T2DM的潜在预测因素,结果提示老年、高血压均有一定的缓解预测价值,年龄增大和男性是观察24个月的预测因素。

对于老年糖T2DM患者,已有相关研究证明其适用性。Celli等[51]对平均年龄为72岁的老年T2DM患者进行生活方式干预的随机对照试验,干预措施包括以限制碳水化合物、限制能量的膳食供给为主的体质量管理计划,和每周3次的有氧和抗阻运动,结果显示强化生活方式干预比健康饮食教育更显著地降低血糖、 HbA1c水平,改善血清胰岛素、 C肽等水平,减少体质量和内脏脂肪体积,还能增强耐力、力量和生活质量。

联合干预方法同样适用于我国T2DM人群,甚至有研究者发现非肥胖的T2DM也可实现缓解。研究者在应用1个月的LChD和5个月的过渡饮食联合抗阻和有氧运动的干预研究中, 125名肥胖与非肥胖的T2DM受试者6个月的缓解率分别为64.5%和60.6%,证明生活方式干预缓解亚洲T2DM患者同样有效[52]。研究者采用了合理、个性化的方案,对受试者给予前1个月相对LChD但不同热量的饮食,后5个月根据患者体质量制定膳食热量,并采用严格的训练方法,其缓解率远高于DiRECT研究,可见强化生活方式干预和个性化方案的有效性和优异性。这项研究证明亚洲人群缓解T2DM更依赖于饮食营养联合运动的生活方式干预,而不是体质量减轻,这在仅有轻度T2DM症状、 HbA1c水平较低的患者中更明显。

老年T2DM在运动后还需某些营养素的补充。25(OH)D、体力活动水平被认为是老年T2DM患者肌少症发生的独立影响因素[53],适当地补充维生素D并加强体力活动水平可有助于防治肌少症,改善肌肉力量和代谢水平。此外根据自身血糖水平及运动量,还需适当补充碳水化合物和矿物质,以预防低血糖及电解质紊乱的发生[47]。

7 总结

饮食、运动等生活方式干预一直是糖尿病治疗的基石,而在近年受到更多的重视,大量研究证明强化生活方式干预可实现T2DM的长期缓解。缓解T2DM可帮助老年患者改善代谢、延长预期寿命,还有助于合理用药、合理膳食,纠正营养不良或肥胖,解决其在营养治疗和药物依从性上存在的困难,促进健康老龄化的实现。建立科学的健康促进行为习惯,对糖尿病还有着积极的预防作用,健康的生活方式能有效降低对于处于糖尿病前期、超重或肥胖的T2DM高危人群的糖尿病发病率,实现“治未病”。

老年T2DM患者存在不同程度的自我管理能力和生活质量下降,因而简单且个性化的干预方案是更为适合的,特别对于存在诸多不良生活方式的患者。老年患者还需进行综合评估,根据患者情况制定相应的方案并评估其适用性和安全性。对于无行走困难的老年T2DM患者,宜采用LChD联合抗阻和有氧运动的强化生活方式干预方案,同时应加强血糖监测以防低血糖,并应注意老年人群跌倒、骨折的预防。就目前的研究证据,年龄较小、新诊断或病程较短、 BMI较高的患者有着更高的缓解概率[54],对此类人群宜及早行生活方式干预。强化生活方式干预缓解T2DM的核心是减轻体质量,因而强力的干预措施是缓解的关键,需要进行严格的饮食、运动和体质量等的管理,以维持长期的缓解[8]。强化生活方式干预在缓解老年T2DM上前景广阔,能为患者摆脱降糖药物的依赖带来更多希望。